La ciudad de Zeugma fue fundada por Seleuco Nicátor, uno de los generales de Alejandro Magno en el año 300 a. C.; en su momento de máximo auge llegó a tener 80.000 habitantes. En el año 64 a. C. fue conquistada por el Imperio romano y cambió el nombre de Seleucia por el de Zeugma.[1]​ («puente de barcas»). En la otra orilla Apamea del Éufrates. Se encontraba en la ruta de la seda que conectaba Antioquía con China y era centro comercial. La IV Legión, Scythica acampaba en Zeugma. Durante casi dos siglos la ciudad albergó oficiales de alto rango del Imperio romano, de lo que queda abundante arte en forma de estelas, relieves, estatuas, mosaicos (siglo III)[2]​ y altares. Se han realizado excavaciones que han puesto de manifiesto estos vestigios del asentamiento romano, así como saqueos de los restos romanos.

En 256, Zeugma fue invadida y destruida totalmente por el rey sasánida Sapor I, daños que fueron agravados por un terremoto; la ciudad no pudo recuperar su esplendor precedente. Formó parte del Imperio bizantino durante los siglos V y VI. Fue abandonada por los ataques árabes a la ciudad. Más tarde, en los siglos X y XII, se estableció una pequeña residencia abasí en Zeugma.

Lugar natal de San Publio de Zeugma (siglo IV), en donde fundó una comunidad de monjes de vida ascética.

Finalmente, un pueblo llamado Belkis se fundó en el siglo XVII. Más tarde, Belkis/Zeugma se convirtió en una de las cuatro principales atracciones del reino de Comagene.