La Misión Jesuítica Guaraní de San Cosme y San Damián fue fundada el 25 de enero en 1632 por el S.J. (Sacerdote Jesuita) Adriano Formoso, el nombre actual del distrito es «San Cosme y San Damián». Esta Misión Jesuítica Guaraní quizás sea de la que más cambios sufrió, sus habitantes tuvieron que trasladarse cuatro veces, hasta que en el año 1718 se ubica definitivamente al norte del Paraná, donde se encuentra actualmente.

La misma se halla situada en una serie de colinas que bordean el río frente a la Isla Yacyretá (actualmente desaparecidas Isla Yacyretá, vestigio de estas islas es la Isla Yvyku'i o las Dunas). La represa hidroeléctrica proyectada en este lugar por los gobiernos de Paraguay y Argentina, exigió la construcción y pavimentación de una carretera para satisfacer las necesidades de un tránsito creciente, facilitando el traslado sin dificultad a cualquier punto del país.

La Misión Jesuítica Guaraní de San Cosme y San Damián en otro tiempo fue muy conocida, incluso en Europa. La razón fue que en el año 1703 llegó el padre Buenaventura Suárez, natural de la ciudad de Santa Fe (actual territorio de Argentina), que trabajó durante la segunda y tercera etapa. Este S.J. (Sacerdote Jesuita) inició trabajos y estudios sobre astronomía, y ayudado por los indígenas construyó un telescopio, cuadrante astronómico y un reloj solar que, aunque rudimentarios, eran exactos en su funcionamiento. Con ellos se realizaron trabajos de investigación que dieron a conocer, y causaron asombro en universidades europeas.

Su obra principal fue «El Lunario del Siglo», a través del cual se podían conocer los fenómenos astrales a suceder con varios años de anticipación. También merecen destacarse sacerdotes alemanes que tuvieron gran influencia en el desarrollo de «San Cosme y Damián», en 1742 llega el padre Adolfo Scal, varios años después lo hace el padre Johan Gilde, en 1751 pudieron dar la bienvenida al padre Unger, y años después al padre Taddaeus Enis. Este último se distinguió como líder de los indios en sus batallas contra los portugueses, y los últimos años que vivió en Paraguay los pasó enseñando agricultura.