En el periodo Precolombino, Flores fue una ciudad de la civilización Maya llamada Tayasal.

Según investigaciones arqueológicas realizadas en 1992, existe evidencia de ocupación humana en la isla de Flores desde el año 300 a. C. aproximadamente.

Los itzáes habían resistido todos los intentos de conquista española desde 1524. En 1622 una expedición militar encabezada por el capitán Francisco de Mirones, acompañada por el fraile franciscano Diego Delgado, salió de Yucatán; esta expedición se convirtió en un desastre para los españoles que fueron masacrados por los itzáes. En 1628 los manche ch'ol en el sur fueron puestos bajo la administración del gobernador colonial de Verapaz formando parte de la Capitanía General de Guatemala. En 1633 los manche ch'ol se rebelaron infructuosamente contra el dominio español. En 1695 una expedición militar que salió de Guatemala, trató de llegar al lago Petén Itzá; seguida por misioneros que salieron de Mérida en 1696, y en 1697 por la expedición de Martín de Ursúa y Arizmendi, que salió de Yucatán y que resultó en la derrota final de los reinos independientes del centro de Petén que tenían su sede en la isla de Nojpetén, —la moderna ciudad de Flores— y su incorporación en el Imperio español.

Se desarrolló desde 1697 hasta 1821. Durante este período Guatemala fue parte de la Corona de España. En Petén se llevaron a cabo varias sublevaciones por parte de los itzáes. Después de la invasión se estableció aquí una guarnición. Con el tiempo se fundó una Institución llamada Ayuntamiento General de Petén, donde regía un alcalde.

Se tenía que prestar servicio militar obligatorio y cuando se requería a los vecinos eran llamados a prestar servicios, sin ningún sueldo o salario[cita requerida].

Los españoles llevaron ganado a Petén y lo establecieron en las sabanas, así como desarrollaron una agricultura más moderna, dándose en consecuencia un adelanto de las fuerzas productivas. En esta época la isla de Flores sirvió también como presidio.

Tras la Independencia de Centroamérica en 1821, la situación fue la misma que en la época colonial para Flores; Lucas Pinelo fue alcalde Primero Constitucional de 1823, haciendo una serie de prohibiciones y estableciendo instituciones, en cuenta la escuela obligatoria. Luego, Petén fue un distrito dependiente del departamento de Verapaz en el recién formado Estado de Guatemala en 1825;[1]​ en la constitución del Estado de Guatemala que se promulgó en 1825, también se menciona a San Andrés como parte del Circuito de Flores para la impartición de justicia, en el Distrito N.º 6 (Petén); junto a Flores pertenecían a ese circuito San Andrés, San José y San Benito.[2]​

El efímero Estado de Los Altos fue autorizado por el Congreso de la República Federal de Centro América el 25 de diciembre de ese año[3]​ forzando a que el Estado de Guatemala se reorganizara en siete departamentos y dos distritos independientes el 12 de septiembre de 1839:

En virtud del convenio celebrado en la capital de México el 7 de diciembre de 1877 por los representantes de ambos países, fueron nombradas dos comisiones de ingenieros, una por cada nación para que reconocieran la frontera y levantaran un plano que sirviera para las negociaciones entre los dos países; aunque únicamente se hizo un mapa de la frontera comprendida entre las faldas del volcán Tacaná y el océano Pacífico, se celebró la reunión del presidente Justo Rufino Barrios y Matías Romero, representante mexicano, en Nueva York el 12 de agosto de 1882, en la que se sentaron las bases para un convenio sobre límites, en las cuales hizo constar que Guatemala prescindía de los derechos que le asistieran sobre Chiapas y Soconusco y se fijaron los límites definitivos.[4]​ En noviembre de 1883, se dio principio al trazado de la frontera y al levantamiento del plano topográfico de sus inmediaciones, siendo jefe de la comisión guatemalteca el astrónomo Miles Rock, y sus colaboradores Edwin Rockstroh, Felipe Rodríguez, Manuel Barrera y Claudio Urrutia. En el primer año de trabajo se llegó únicamente al cerro Ixbul, y en el siguiente se buscó llegar al Río Usumacinta o al Río Chixoy, pero fue en extremo difícil debido a que no había caminos en el área. Lo más difícil de sobrellevar fue lo inhóspito de la región de Ixcán en donde en seis meses murieron cerca de trescientos ayudantes. Y, por último, se encontraron con que el río Chixoy estaba más al este de lo que se creía y lo fueron a encontrar cerca de Cobán, muy lejos de la frontera con México. Ni Urrutia ni Rockstroh continuaron con la comisión, que entre 1884 y 1895 trabajó en estudios y trazados de las líneas del oeste y norte del Petén.[5]​.

En 1895 hubo otro convenio entre el ministro de Guatemala en México, Emilio de León y el gobierno mexicano y se organizó una nueva comisión guatemalteca. En esta oportunidad, el jefe de la comisión fue el ingeniero Urrutia y sus colaboradores fueron los ingenieros Manuel Amézquita, Fabián Ortiz y Ricardo Walker, junto con los ayudantes Rafael Aldana, Abraham Flores, José Víctor Mejía De León y Francisco Reyes. En septiembre de ese año se hicieron presentes en la Isla de Flores, Petén en donde ser reunieron con la comisión mexicana. Luego de estudiar las diversas líneas trazadas por ambas comisiones, se llegó al convenio definitivo en enero de 1896, cuando se construyeron quince monumentos que demarcaban la frontera.[6]​