Στην αρχαιότητα ήταν γνωστές ως Αντωνεινιανές Θέρμες, υιοθετώντας ένα από τα επίσημα ονόματα του αυτοκράτορα Καρακάλλα, που ήταν Αντωνίνος. Η κατασκευή τους ξεκίνησε το 212 μ.Χ., όπως αποδεικνύουν οι σφραγίδες των πλίνθων και οι εργασίες ολοκληρώθηκαν το 216. Για την κατασκευή τους απασχολήθηκαν 9.000 εργάτες[1]. Για την υδροδότησή τους κατασκευάστηκε μια ειδική διακλάδωση του υδραγωγείου Άκουα Μάρτσια, που πήρε το όνομα Αντωνεινιανό Υδραγωγείο. Ο εξωτερικός περίβολος κατασκευάστηκε από τους αυτοκράτορες Ηλιογάβαλο και Αλέξανδρο Σεβήρο. Επισκευές έγιναν επί Αυρηλιανού, Διοκλητιανού και Θεοδωρίχου. Το 537, εξαιτίας της καταστροφής των υδραγωγείων από τους Γότθους, οι θέρμες σταμάτησαν να λειτουργούν[2].

Κατά τη διάρκεια του Μεσαίωνα τα κτίρια επαναχρησιμοποιήθηκαν με διάφορους τρόπους, κάποια τμήματα μετατράπηκαν σε κατοικίες, το δε κεντρικό τμήμα χρησίμευσε για ένα διάστημα ως πανδοχείο. Κάποιο κομμάτι της γύρω περιοχής χρησιμοποιήθηκε ως νεκροταφείο ενώ στο μεγαλύτερο τμήμα καλλιεργήθηκαν αμπέλια. Πέρα όμως από τις συγκεκριμένες χρήσεις, τα κτίρια του συγκροτήματος χρησιμοποιήθηκαν σαν πηγή οικοδομικών υλικών, ξηλώνοντας τα μάρμαρα που επένδυαν τους τοίχους και αφαιρώντας τα μέταλλα που συνέδεαν μεταξύ τους τα δομικά υλικά.

Ανασκαφές, που έγιναν σε διάφορες εποχές, κυρίως των 16ο αιώνα, έφεραν στο φως πολλά έργα τέχνης όπως τα γιγάντια αγάλματα της συλλογής Φαρνέζε, ο Ταύρος και ο Ηρακλής[3], που βρίσκονται στο Αρχαιολογικό μουσείο της Νάπολης, τις 2 γρανιτένιες γούρνες που τώρα κοσμούν την πλατεία Φαρνέζε της Ρώμης και το ψηφιδωτό με μια αναπαράσταση αθλητών, που ήρθε στο φως το 1824 και βρίσκεται στα Μουσεία Βατικανού. Πιο επιστημονικές και συστηματικές ανασκαφές έγιναν τον 20ο αιώνα: το 1901 και το 1912 ανασκάφτηκαν τα υπόγεια του συγκροτήματος και το 1938 μεγάλο Μιθραίο[4].

Από το καλοκαίρι του 1937 η Όπερα της Ρώμης εγκαινίασε μια θερινή σεζόν παραστάσεων στο εσωτερικό του αρχαιολογικού χώρου. Οι παραστάσεις αυτές συνεχίζονται μέχρι τις μέρες μας, με μόνη διακοπή την περίοδο του Β' παγκοσμίου Πολέμου και το διάστημα 1993-2003, όταν έγιναν εκτεταμένες εργασίες συντήρησης. Ύστερα από αυτές τις εργασίες, ο χώρος των παραστάσεων μεταφέρθηκε στον περίβολο του αρχαιολογικού χώρου και μειώθηκαν οι θέσεις των θεατών σε 3.500 από 8.000 που ήταν τα προηγούμενα χρόνια, όταν χρησιμοποιούσαν τον χώρο του caldarium[5].

Στις Θέρμες του Καρακάλλα φιλοξενήθηκαν το 1960 τα αγωνίσματα της γυμναστικής κατά τους Ολυμπιακούς Αγώνες της Ρώμης[6].