Πρώτη φορά το Ψυρρή αναφέρεται στο βιβλίο του Γάλλου γιατρού Ζακόμπ Σπον με τίτλο Ταξίδι σε Ιταλία, Δαλματία, Ελλάδα και Ανατολή το 1678, στο οποίο παρουσιάζεται ως ένα από τα οκτώ πλατώματα [1] της Αθήνας. Η ετυμολογία της ονομασίας της συνοικίας δεν έχει απόλυτα εξακριβωθεί. Πιθανότατα η λέξη Ψυρρή(ς) σημαίνει Ψαριανός και προέρχεται από τις παλαιότερες ονομασίες της νήσου των Ψαρών. [2]

Κατά τη διάρκεια της Τουρκοκρατίας ο λόρδος Βύρων διέμεινε στην οικία του υποπροξένου της Αγγλίας Θεόδωρου Μακρή, όπου και γνώρισε την Θηρεσία Μακρή, την οποία και ερωτεύτηκε. Εκείνη την εποχή υπήρχε και το αρχοντικό του Κυριάκου Πιττάκη, του μετέπειτα διάσημου για τις ανασκαφές στην Ακρόπολη αρχαιολόγου. Μετά την απελευθέρωση, στην περιοχή εγκαταστάθηκαν διάφορες αρχοντικές οικογένειες όπως αυτή του ηγεμόνα της Ουγγροβλαχίας Ιωάννη Καρατζά. Ένας από τους διασημότερους κατοίκους του Ψυρρή ήταν και ο Αλέξανδρος Παπαδιαμάντης. Στην συνοικία κατοίκησε για πάνω απο 20 χρόνια και γι' αυτό του δόθηκε το προσωνύμιο ο Ερημίτης του Ψυρρή.

Απο το 1870 το Ψυρρή είχε μετατραπεί σε μια από τις πιο επικίνδυνες περιοχές της Αθήνας. Αιτία ήταν οι διαβόητοι κουτσαβάκηδες[3], δηλαδή οι διάφοροι μάγκες που ζούσαν μέσα στην παρανομία.[4] Οι κουτσαβάκηδες λήστευαν και πολλές φορές δολοφονούσαν εμπόρους με αποτέλεσμα να δημιουργούν μεγάλο φόβο στους περαστικούς. Το σοβαρότερο περιστατικό συνέβη την Ανάσταση του 1847 όταν κάτοικοι της περιοχής προκάλεσαν καταστροφές στο σπίτι του Ισπανοεβραίου τυχοδιώκτη Δαυίδ Πατσίφικο (Άγγλου υπηκόου και πρώην Προξένου της Πορτογαλίας) γιατί τόλμησε να προσβάλει το έθιμο της περιφοράς του Επιταφίου μετά το οποίο ακολουθούσε τότε το κάψιμο του Ιούδα ή κάψιμο του Εβραίου δηλ. η καύση αχυρένιου ομοιώματος του Ιούδα. Στη συνέχεια ακολούθησε διπλωματικό επεισόδιο, με αφορμή αυτή την καταστροφή, γεγονός που έμεινε γνωστό με τον τίτλο Παρκερικά. Τελικά η δράση των κουτσαβάκηδων έληξε απότομα τον Δεκέμβριο του 1893, όταν ο τότε αστυνομικός διευθυντής Αθηνών-Πειραιώς Δημήτριος Μπαϊρακτάρης μέσα σε έναν μήνα κατάφερε να συλλάβει τους κακοποιούς της περιοχής.[4]

Στην εποχή μας, η συνοικία του Ψυρρή είναι μία γραφική και ιστορική γειτονιά γεμάτη μαγαζιά, εστατόρια/μεζεδοπωλεία και μπαρ. Παρ' όλα αυτά γενικά θεωρείται υποβαθμισμένη και αντιμετωπίζει ακόμη προβλήματα εγκληματικότητας, ιδιαίτερα στο βόρειο τμήμα της, αποτελώντας μια θλιβερή εξαίρεση στο ιστορικό κέντρο της Αθήνας. [5] Παράλληλα, έντονη είναι η παρουσία καταστημάτων διαφόρων ειδών, λειτουργούμενα από μετανάστες από τη Κίνα, το Μπανγκλαντές και το Πακιστάν.