Το μουσείο ιδρύθηκε το 1867 με Βασιλικό Διάταγμα της Ισαβέλλας Β' ως θεματοφύλακας νομισματικών, αρχαιολογικών, εθνογραφικών και διακοσμητικών συλλογών τέχνης των Ισπανών μοναρχών. Η ίδρυση τού μουσείου προηγήθηκε από μία προηγούμενη, άυλη πρόταση της Βασιλικής Ακαδημίας Ιστορίας το 1830 για τη δημιουργία ενός μουσείου αρχαιοτήτων. [1]

Το μουσείο βρισκόταν αρχικά στην περιοχή Πρεσβευτές (Embajadores) της Μαδρίτης. Το 1895 μετακόμισε σε ένα κτίριο, που σχεδιάστηκε ειδικά για να το στεγάσει, με ένα νεοκλασικό σχέδιο τού αρχιτέκτονα Francisco Jareño, το οποίο κτίστηκε από το 1866 έως το 1892. Το 1968 οι εργασίες ανακαίνισης και επέκτασης αύξησαν σημαντικά την έκτασή του. Το μουσείο έκλεισε για ανακαίνιση το 2008 και άνοιξε ξανά τον Απρίλιο του 2014 [2]

Μετά από μία αναδιάρθρωση της συλλογής στη δεκαετία του 1940, τα προηγούμενα κομμάτια της σχετικά με το τμήμα της αμερικανικής εθνογραφίας μεταφέρθηκαν στο Μουσείο της Αμερικής, ενώ άλλα κομμάτια από το εξωτερικό προορίστηκαν στο Εθνικό Μουσείο Εθνογραφίας και στο Εθνικό Μουσείο Διακοσμητικών Τεχνών. [3]

Η τρέχουσα συλλογή του βασίζεται σε κομμάτια από την Ιβηρική Χερσόνησο, από την Προϊστορία έως την Πρώιμη-Σύγχρονη Εποχή. Ωστόσο έχει επίσης διάφορες συλλογές, που προέρχονται εκτός της Ισπανίας, ειδικά από την Αρχαία Ελλάδα, τόσο από τη μητροπολιτική και, κυρίως, από τη Μεγάλη Ελλάδα, και, σε μικρότερο βαθμό, από την Αρχαία Αίγυπτο, εκτός από «ένα μικρό αριθμό κομματιών» από την Εγγύς Ανατολή. [4]