Zeugma wurde von Seleukos I. an der Stelle, wo er die erste Brücke über den Euphrat bauen ließ, im frühen 3. Jahrhundert v. Chr. als griechische Polis gegründet. Die Stadt entwickelte sich bereits im Hellenismus zu einem bedeutenden Handels- und Verwaltungszentrum und fiel nach dem Ende des Seleukidenreichs an Rom. In ihrer Blütezeit lebten in der von einer Legion beschützten Stadt rund 70.000 Menschen. 252 oder 256 n. Chr. wurde sie von den Sassaniden zerstört, jedoch wieder aufgebaut; die Zeit der höchsten Blüte war damit aber vorüber. Später wurde die Stadt vermutlich durch ein Erdbeben verwüstet, ein Teil des Berghanges rutschte in der Stadtmitte auf das Wohnviertel und begrub dieses unter sich. Die darunterliegenden Häuser sind besonders gut erhalten. Eine mannshohe Abwasserleitung aus kalibrierten Steinquadern zum Fluss hin, die sich bei der Entdeckung noch im einwandfreien Zustand befand, sorgte für eine schnelle Entwässerung für den täglichen Bedarf und bei großen Regenfällen. In der Spätantike war Zeugma ein Bistum, der Ort scheint dann im 7. Jahrhundert angesichts persischer und arabischer Überfälle verlassen worden zu sein. Im Mittelalter lebten hier zeitweilig Araber, und im 17. Jahrhundert entstand in der Nähe der Ruinen das türkische Dorf Belkis.