Im 12. Jahrhundert lebten mehr als 12.000 Juden in Toledo und ihre Synagogen waren von der maurischen Kunst beeinflusst.

Nach einer Inschrift wurde die Synagoge 1180 erbaut, doch wahrscheinlich erhielt sie erst im 13. Jahrhundert ihr heutiges Aussehen. Nach den Übergriffen auf das jüdische Viertel (judería oder barrio judío) in den Jahren 1355 und 1391 und der Abwanderung vieler Juden in andere Länder Europas und Nordafrikas wurde sie im Jahr 1405 dem Calatravaorden übergeben und in eine katholische Kirche umgewandelt. Zu diesem Zeitpunkt erhielt sie den heutigen Namen Santa María la Blanca (‚die Weiße‘), der von den weiß verputzten Hufeisenbögen im Innern inspiriert wurde, die die Artesonado-Decke stützen.