La seva construcció va començar a principis del segle xviii per encàrrec d'Alvise Pisani, el membre més prominent de la família Pisani, que va ser nomenat dux de Venècia el 1735. Els models inicials del palau de l'arquitecte paduà Gerolamo Frigimelica encara es conserven, però el disseny de l'edifici principal finalment va ser completat per Francesco Maria Preti. La vil·la exhibeix frescos de Giovanni Battista Tiepolo i d'altres pintors famosos.[1][2]

Quan es va construir, l'edifici tenia 114 habitacions, en honor del seu propietari, el 114è Dogo (dux) Alvise Pisani (actualment en disposa de 168). L'habitació més important és la "Sala de Napoleó" i el seu bany proper, moblat amb peces dels períodes napoleònic i dels Habsburg, amb altres elements del període Pisani.[3]

El 1807 va ser comprat per Napoleó Bonaparte a la família Pisani, arruïnada a causa de grans pèrdues en el joc.

El 1814, l'edifici es va convertir en propietat de la Casa d'Habsburg, que va transformar la vil·la en un lloc de vacances per a l'aristocràcia europea d'aquest període.

El 1866, any de la incorporació del Véneto al Regne d'Itàlia, la vil·la va passar a ser propietat del nou estat, convertint-se el 1884 en un museu.[3]

El 1934 es va reestructurar parcialment per hostatjar la primera reunió d'Adolf Hitler i Benito Mussolini, després dels disturbis esdevinguts a Àustria.[4]