Fou la primera capital de Cuba, des de la seva fundació el 1515 fins a 1556 i és coneguda com la Ciutat Heroïna de Cuba, títol que se li concedí pel suport del seu poble a les gestes independentistes dels cubans. Santiago de Cuba va ser atacada també per corsaris, pirates i filibusters, que cercaven les riqueses del territori. La Guerra dels Deu Anys va trobar un positiu suport a Santiago, a pesar de ser una comarca fortament defensada per la seva condició de centre politicoeconòmic.

El 24 de febrer de 1895 es va iniciar la Guerra d'Independència en què Santiago va tenir gran protagonisme. La fi del domini colonial espanyol també inclou accions decisives als voltants de la ciutat, com el Combat de la Lloma de San Juan i la Batalla Naval de Santiago de Cuba.[1]

El 26 de juliol de 1953 s'hi produí l'assalt a la caserna Montcada per joves revolucionaris dirigits per Fidel Castro. Encara que l'acció revolucionària va fracassar, es va complir el seu objectiu immediat. El 30 de novembre de 1956 es produí l'aixecament de Santiago de Cuba i sortiren als carrers per primera vegada les Milícies Verda Olivera del Moviment 26 de juliol, amb braçalet vermell i negre, decidides a enfrontar-se a Fulgencio Batista per donar suport al desembarcament de Fidel provinent de Mèxic amb 81 acompanyants. En aquesta acció van morir Pepito Tey, Otto Parellada i Tony Alomá. Amb posterioritat al desembarcament del iot Granma el 2 de desembre de 1956 es reuní Frank amb Fidel a la Sierra Maestra i li prometé enfortir l'escamot amb els combatents de la clandestinitat. Aquest pla va contribuir que s'assolís la victòria. En els dies finals de 1958, les tropes dirigides per Fidel Castro i sota el comandament d'Huber Matos i Juan Almeida van assetjar la ciutat.

El 31 de desembre l'Exèrcit Rebel es trobava preparat per l'assalt final per prendre la ciutat, amb suport dels grups que operaven en la clandestinitat. Al final de la nit de l'1 de gener des de la balconada central de l'Ajuntament, situat actualment enfront del parc Céspedes, Fidel va proclamar el triomf definitiu de la Revolució cubana.