El 1260 la comunitat jueva de Toledo obtingué un permís extraordinari del rei Alfons el Savi per a reconstruir «la major i més bella sinagoga d'Espanya», oposant-se així a una butlla del papa Innocenci IV.[1] L'edifici fou erigit en territori cristià (Regne de Castella) per constructors musulmans i tingué com a realitzador i finançador la comunitat jueva de Toledo, representada per Yosef ben Shoshan.[2] Un cop acabat l'edifici fou anomenat «Sinagoga Major» perquè era el principal centre de culte hebreu a Toledo. Ja des dels seus orígens, aquell temple formava part de les deu sinagogues toledanes considerades per Yehuda ben Shlomo al-Jarizi als seus escrits del segle xii:

Durant anys els hebreus van acudir a la Sinagoga Major per orar i estudiar la Bíblia, per això va ser interromput per l'assalt al barri jueu el 1355 i matances en 1391, ocasionats pels incendiaris discursos de Ferran Martínez, ardiaca d'Écija. En el context de la campanya de predicació de sant Vicent Ferrer l'edifici va ser convertit en església de l'orde de Calatrava sota la advocació de la Verge el 1411 i, des de llavors, es denominà «Església de Santa María la Blanca». El 1550 el cardenal Siliceo la va transformar en un beateri per a dones públiques penedides. De llavors data el retaule de l'escola de Berruguete, obra de Juan Bautista Vázquez el Vell i Nicolás Vergara el Vell. Les transformacions en la capçalera de l'edifici són d'aquesta època i van estar a càrrec de l'arquitecte Alonso de Covarrubias. Entre 1600 i 1701 l'edifici va romandre desocupat. Durant el segle xviii va ser caserna de les tropes de la guarnició de Toledo. Amb la invasió napoleònica de principis del segle xix va ser convertit en dipòsit. A mitjan mateix segle fou declarat monument nacional i, després de la Guerra Civil espanyola, un reial decret del govern el cedí a l'Església catòlica. Amb tot, no és per res inusual referir-se a aquest edifici com la «Sinagoga de Santa María la Blanca».[4][5]