Saint John va ser fundada el 1632 com una petita masia quan un grup de britànics liderats per Edward Warner van arribar a Antigua des de l'illa veïna de Saint Christopher i Nevis. Posteriorment, l'Edward Warner es va convertir en el primer governador d'Antigua, el segon depenent de les fonts,[1] i l'illa inicialment va ser poblada pels ciutadans britànics i especialment pels irlandesos. Durant els seus primers anys Saint John va ser atacada constantment pels Caribs i pels francesos.

Al 1667 la masia va començar a créixer, i l'arribada d'esclaus d'Àfrica va permetre el desenvolupament de la indústria del cultiu de la canya de sucre. Al 1680, es va iniciar la construcció d'un fort davant de la badia. Va ser finalitzat el 1706 sota el nom de Fort James.

El 1689 Saint John era ja més gran que Falmouth, però l'any següent un huracà va destruir gairebé tot el poble i tots els vaixells atracats al port. Es van perdre més de 18 embarcacions.

El 1702, es van traçar adeqüadament els carrers i es va construir un mercat, a més es va designar un pregoner i guardes del poble; Aquests últims van construir artefactes de càstig i humiliació per als habitants que cometèssin crims menors.

El 1747 es va iniciar la construcció de la Cort de Justícia, amb la doble funció quan no era usada de funcionar com a sala de ball. Actualment l'edifici és el Museu d'Antigua i Barbuda. El 1769, un incendi va destruir 260 cases de Saint John, el que representava dues terceres parts del poble.

El 1784 va arribar el famós Almirall Horatio Nelson, encara a l'inici de la seva carrera; Nelson va ordenar la construcció d'una drassana que actualment porta el seu nom, i va intentar canviar les lleis comercials de navegació locals. Nelson no era ben vist al poble, motiu pel qual intentava evitar entrar-hi, mantenint-se la major part del seu temps en el seu vaixell atracat al port de la població.

El 1801 es va iniciar la construcció de la residència del governador, que fins llavors havia estat habitant sempre en cases llogades. El 1830 es va construir la primera biblioteca a les Antilles Britàniques, encara que era de propietat privada.

El 1842 s'hi va establir la diocesi d'Antigua, fet que va permetre que Saint John fos declarada una ciutat.

Amb l'arribada d'emigrants des de Madeira, la ciutat va créixer encara més, i el 1850 es va obrir una oficina de correus. El 1867ves va construir un embassament als afores de la ciutat, fet que va permetre establir un servei d'aigua potable.