Els primers colons van arribar a la zona on es troba el parc al segle xix. En aquest moment, les planes d'Athi est i sud del que avui és Nairobi tenia una abundant vida silvestre. Els nòmades Maasai va viure i pastorar el seu bestiar entre la vida silvestre. Els Kikuyus conreaven les terres altes boscoses per sobre de Nairobi. A mesura que va créixer Nairobi ja tenia 14.000 habitants cap a 1910 els conflictes entre els éssers humans i els animals augmentaren. Els residents a la ciutat portaven armes de foc a la nit per protegir-se contra els lleons. La gent es queixaven que les girafes i les zebres quan caminaven feien malbé els seus jardins de flors. Els animals van ser confinats gradualment a les àmplies planes situades a l'oest i al sud de Nairobi, i el govern colonial situada a un costat aquesta àrea com una reserva de caça. Els colons de Nairobi, incloent Isak Dinesen, autor de Memòries d'Àfrica, muntaven a cavall entre gaseles, impales i zebres en aquesta reserva.

El conservacionista Mervyn Cowie va néixer a Nairobi, on hi va retornar després d'una absència de nou anys el 1932.Aquest es va alarmar en veure que la quantitat d'animals de caça a les planes Athi havia disminuït. L'expansió d'explotacions agrícoles i ramaderes havien pres l'espai de la reserva. Més tard va recordar aquest lloc com un paradís que estava desapareixent ràpidament. En aquest moment, l'àrea que més tard es convertirà en el Parc Nacional de Nairobi va ser part de la Reserva de caça del sud. La caça no estava permesa a la reserva, però se li va permetre gairebé totes les altres activitats, incloent-hi el pasturatge de bestiar, l'abocament, i fins i tot bombardejos de la Royal Air Force. Cowie va començar a fer campanya per a l'establiment d'un sistema de parcs nacionals a Kenya. El govern va formar un comitè per examinar la qüestió.

Inaugurat el 1946, Parc Nacional de Nairobi va ser el primer parc nacional establert a Kenya. Els pastors massai van ser retirats de les seves terres quan es va crear el parc.Cowie va ser nomenat com a director del Parc Nacional de Nairobi i es va mantenir aquesta posició fins a 1966. El 1989, el president kenyà Daniel Arap Moi va cremar 12 tones d'ivori en un lloc dins el parc. Aquest esdeveniment va millorar la imatge conservació i protecció de la fauna de Kenya.