La fundació de La Valletta és obra del gran mestre de l'orde de Sant Joan, Jean Parisot de la Valette, el 28 de març del 1566; l'orde —que durant molt de temps fou qui va governar la ciutat i tota l'illa— va decidir de fundar una nova ciutat a la península de Scebberras, després del setge de Malta del 1565, amb l'objectiu de fortificar la posició de l'orde a Malta que, efectivament, va acabar afermant els cavallers hospitalers a l'illa.[1][2][3] El pla de la ciutat fou projectat per Francesco Laparelli,[4] mentre que molts dels edificis més importants foren obra de Gerolamo Cassar.[5] La Valletta, doncs, és una trama urbana que mostra un bon nombre d'edificis del segle xvi i posteriors, tot i que la majoria es van construir a l'època dels cavallers de Sant Joan de Jerusalem, també anomenats cavallers hospitalers o cavallers de Malta.

Després dels cavallers i del breu interludi d'ocupació francesa, la següent fase d'expansió urbanística de la ciutat es va esdevenir sota l'administració britànica.[6] Es van eixamplar les portes de les muralles, es van enderrocar i es van tornar a aixecar edificis i es van fer construccions i equipaments cívics de nova planta. Ara bé, la ciutat i la seva infraestructura van patir seriosos danys durant els bombardejos aeris de la Segona Guerra mundial, dels quals destaca la destrucció del majestuós Teatre de l'Òpera, bastit a l'entrada de la ciutat al segle xix.[7]