1953年4月，新疆博物馆筹备处在乌鲁木齐人民公园元宝楼内成立。1959年8月，新疆博物馆筹备处撤销，正式成立新疆维吾尔自治区博物馆，朱德为博物馆题写了馆名。当时博物馆办公地址设在乌鲁木齐西大桥新疆印刷厂行政楼内，计划在乌鲁木齐市友好北路修建一座建筑面积19,000平方米的馆舍。同年12月12日举行了奠基仪式。但是，这一建设计划因故未能推行。[1]

 

乌鲁木齐市西北路132号新疆维吾尔自治区博物馆旧馆，杜根成任馆长时拆除

1962年，新疆维吾尔自治区博物馆与位于乌鲁木齐市西北路132号的新疆维吾尔自治区展览馆合并，对内为一个行政班子，对外同时挂两面牌子。6月28日，博物馆搬迁至乌鲁木齐市西北路132号（今西北路581号，即现已拆除的旧馆），1963年10月1日正式开馆。搬迁后的馆舍富有民族特色，是乌鲁木齐的标志性建筑之一，其建筑风格和内部装修甚至在中亚都有不小的影响。[2]博物馆的门厅高18米，绿色圆穹形。门厅正面、穹顶、内部都用纯白色石膏装饰。[3]1973年6月，博物馆与展览馆重新分开，博物馆留在西北路，展览馆迁往1965年7月在友好北路建成的新馆。[1][4][5][6]

2000年前后，新疆博物馆陷入一系列丑闻之中。2000年春，文物贩子阿里木·买买提等将新疆博物馆收藏的10件珍贵毛织文物骗出，以18万元人民币的价格将其倒卖。这10件文物出土于新疆洛浦县的山普拉古墓群。涉案的新疆博物馆考古部原副主任黄小江事后因渎职被判处有期徒刑三年。黄小江收取了阿里木·买买提等赠送的现金、金器、玉器，随后将22件文物提供给了阿里木。虽经追讨，至2004年仍有9件国家一级文物和1件国家二级文物流失国外。[7]2002年9月30日，博物馆再次被盗。出土自楼兰古城、尼雅遗址的白玉斧、青玉斧、系红绢带龙纹铜镜、铜镜袋等6件文物被盗，其中5件（一说4件[8]）是国家一级文物。博物馆窗户外的铁条仅有指头粗，各种现代防盗设施闲置。小商小贩可以随时随意进出博物馆。博物馆也没有向聘用的值班人员配发警棍、强光手电筒。这次盗窃案一直没有破案。案发之后，新疆博物馆员工纷纷检举揭发馆长杜根成的渎职、受贿等问题。有员工反映，杜根成在1997年至1998年两次下令销毁博物馆的民俗文物，一共销毁了100件左右。一次是在1997年12月，一次是1998年5月。两次的起因，都是博物馆保管部的工作人员发现馆藏的文物发生了霉变。杜根成为了掩盖工作失职，下令销毁。据员工透露，杜根成还伪造文件，谎称将文物赠予了阿尔泰文管所，并另编造了一份目录，声称销毁的只是普通的民俗文物。事情暴露后，新疆文化厅给出的调查结论是杜根成指挥销毁了19件“辅助展品”，但是没有留存影像和记录，也没有向上级请示。此外，杜根成任职期间，在1996年将博物馆展厅和广场外租开电脑、家具、汽车展销会；在2000年工作人员摔坏了国家一级文物彩绘陶舍利罐；2001年工作人员损坏了吐鲁番交河故城出土金器等三件珍贵文物；博物馆因脏乱差多次被媒体批评。杜根成最终由于在基建中受贿被判处有期徒刑十年。[2]

2000年8月杜根成以年久失修，地面下陷，缺少照明、空调、安全设施为由拆掉了博物馆原来的馆舍。新馆在原址上建设。新馆一期工程原本预计2002年完工。[9]由于资金没有到位，新馆建设在2002年冬天停工，至2004年一直没能复工。[2]2005年9月20日，新馆终于建成开馆。新馆具有新疆、西域风格，建筑面积17,288平方米，总投资9,350万元人民币，呈“一”字型，地上二层，地下一层，博物馆主体高18.5米，玻璃穹顶标高29.5米。[6][10]2008年5月，新疆博物馆被评为首批国家一级博物馆。[11]2018年5月，新疆博物馆二期工程正式启动，项目总面积超过32,300平方米，包括地上四层与地下一层[12]。2021年5月，新疆博物馆恢复开馆[13]。