Місто було засноване в 1548 році Алонсо де Мендосою неподалік від старого індіанського поселення Чукіаго. Спочатку місто мало назву «Нуестра-Сеньйора-де-ла-Пас» («Nuestra Señora de La Paz» — «Богоматір Миру»). У 1809 році в місті спалахнуло повстання проти іспанських колонізаторів, яке започаткувало війну іспанських колоній у Південній Америці за незалежність (1810—1826).

У 1825 році, коли Верхнє Перу стало незалежною державою під назвою Болівія, після того як націоналісти-республіканці розбили іспанську армію під Аякучо, місто було перейменоване в «Ла-Пас-де-Аякучо». Столицею країни стало Сукре, назване на честь лідера повстанців Антоніо Сукре.

Ла-Пас став фактичною столицею Болівії з 1898 року. Уряд переїхав до міста 25 жовтня 1899 року, коли генерал Хосе де Мануель Пандо (ісп. Jose de Manuel Pando) прийняв президентський пост після федеральної революції. Резиденція президента та уряду країни й досі розташовані у Ла-Пасі.

У квітні 1952 року в Ла-Пасі відбулося повстання, яке поклало початок Болівійській революції 1952. І взагалі, будучи центром політичного життя країни, Ла-Пас впродовж XX століття постійно виступав головною ареною для численних повстань, переворотів, революцій і хунт, які відбувались в історії країни. Лише у 1985 році в країні відбулись вільні і загальні вибори.