У римську епоху на місці Міланського собору перебував храм, присвячений Мінерві, а за перших християнських часів — церква Санта-Марія Маджоре і церква Санта-Текла. До XVI ст. обидві ці церкви були знесені. Перший камінь у його фундамент був закладений в 1386 році (ця дата вважається найбільш достовірною, оскільки точна дата невідома), а останній — тільки в першій половині XX століття.

Наполеон Бонапарт обрав цей собор для коронації. Пишна церемонія вступу Наполеона на королівський престол Італії відбулася 20 травня 1805 під ажурними склепіннями Дуомо. На честь цієї пам'ятної події була виготовлена ​​статуя Бонапарта, яка прикрашає один з шпилів собору. У 1806 році Наполеон замовив послуги Карло Аматі, італійського архітектора, щоб доопрацювати собор остаточно за проектом першого зодчого.

 

Панорама соборної площі, 1909

З середини 16 століття і до цього моменту церква була частково відкрита для прихожан, в ній відбувалися обряди тільки у виняткових випадках. Останні роботи з реконструкції собору були здійснені в 2003—2009.