Заселення території Алтайського краю почалося в палеоліті, для якого відомі стоянка «Карама», печери Окладнікова, Денисова, Чагирська і Лігво гієни. Були виявлені останки представників трьох видів роду людського: неандертальці, людина розумна і денисівська людина.

Заселення росіянами Верхнього Приоб'я і передгір'їв Алтаю почалося в 2-й половині XVII століття.

Освоєння Алтаю почалося після того, як для захисту від войовничих кочівників-джунгар були споруджені Бикатунська (1709) і Білоярська (1717) фортеці. З метою розвідки цінних родовищ руди споряджалися пошукові партії на Алтай.

Першовідкривачами вважають отця і сина Костилевих, пізніше їх відкриттями скористався уральський заводчик Акінфій Демидов.

В 1730-ті роки, як селище при сріблоплавильному заводі Акинфія Демидова, був заснований Барнаул, який отримав статус міста в 1771 році, столицею Алтайського краю став з 1937 року. Розташований на півдні Західного Сибіру у місця впадання річки Барнаулки в Об.

Утворився до 2-ї половині XVIII століття Алтайський гірський округ — територія, що включала нинішні Алтайський край, Новосибірську і Кемеровську, частина Томської і Східноказахстанської областей загальною площею понад 500 тис. км² і населенням понад 130 тис. душ обох статей.

Імператор був власником алтайських заводів, рудників, земель і лісів, головне управління ними здійснював Кабінет, що знаходився в Санкт-Петербурзі. Кістяк керування на місці становили гірські офіцери. Головними технологами були унтер-офіцери і техніки, з рядів яких вийшли талановиті майстри і винахідники В. І. Повзунов, К. Д. Фролов, П. М. Залєсов, М. С. Лаулин.

Гірська промисловість, була головною галуззю економіки округу, вступила після скасування кріпосного права в 1861 році в смугу кризи. З початку 1870-х років стала нестримно зростати збитковість заводів, і до кінця століття майже всі вони були закриті. Однак ця тенденція не торкнулася підприємств золотодобування регіону, багато з яких, як золотопромислове акціонерне товариство «Алтай», проіснували аж до націоналізації після Жовтневої революції.

В кінці XIX століття територія нинішнього Алтаю входила до складу Томської губернії.

Поступово основою економіки регіону ставало сільське господарство. Поряд з вирощуванням зернових культур (пшениця, овес, жито) розширювалися посадки картоплі, значного розвитку набуло бджільництво.

На початку XX століття на перший план виходять молочне тваринництво і маслоробство. Алтайське масло експортувалась в країни Західної Європи.

В кінці XIX століття у північній частині округу прокладено ділянку Транссибу, до 1915 році була побудована Алтайська залізниця, що з'єднала Новоніколаєвськ, Барнаул і Семипалатинськ.

Удосконалювався водний транспорт. Столипінська земельна реформа дала поштовх переселенському руху на Алтай, що в цілому сприяло економічному піднесенню краю.

Революція 1917 року і подальша Громадянська війна призвели до встановлення на Алтаї радянської влади. У липні 1917 року була утворена Алтайська губернія з центром в Барнаулі, яка проіснувала до 1925 року. З 1925 по 1930 роки територія входила в Сибірський край (крайовий центр — місто Новосибірськ), а з 1930 року і до 1937 року входила до Західно-Сибірський край (крайовий центр — місто Новосибірськ). У 1937 році був утворений Алтайський край (центр — місто Барнаул).

Почалася Велика Вітчизняна війна зажадала перебудови роботи всього господарства. Алтай прийняв понад 100 евакуйованих підприємств із західних районів країни, в тому числі 24 заводу загальносоюзного значення. У той же час край залишався однією з основних житниць країни, будучи великим виробником хліба, м'яса, масла, меду, вовни і т. д. На його території було сформовано 15 з'єднань, 4 полки і 48 батальйонів. Всього на фронт пішло понад 550 тис. осіб, з яких 283 тис. загинули або пропали безвісти.

У повоєнні десятиліття почався період масового освоєння нової техніки і технологій. Темпи зростання промисловості краю в кілька разів перевищували середньосоюзні. Так, на заводі «Алтайсельмаш» в середині 1950-х років вступила в дію перша в СРСР автоматична лінія по виробництву лемешів, Бійський котельний завод вперше в історії котлобудування застосував потокову лінію з виготовлення барабанів котлів, а Барнаульський завод механічних пресів впровадив конструкцію нових чеканочних пресів з тиском 1000-2000 тон. До початку 1960-х років у краї вироблялося понад 80 % тракторних плугів і понад 30 % вантажних вагонів і парових котлів, що випускалися до цього часу в РРФСР.

Тоді ж, у 1950-1960-ті роки почалося освоєння цілинних земель у західній степовій частині краю. Всього було розорано 2,9 млн гектарів, створено 78 великих радгоспів. Для участі в цих масштабних роботах на Алтай за кілька років прибуло близько 350 тис. осіб з різних регіонів країни (Москва, Ленінград, Україна, Урал, Кубань), у тому числі 50 тис. молодих фахівців за комсомольськими путівками. У 1956 році в регіоні було зібрано рекордний урожай: більше 7 млн тонн зерна, за що край був нагороджений орденом Леніна. Другий орден Леніна Алтайський край отримав в 1970 році.

У 1970-1980-ті роки відбувся перехід від окремо діючих підприємств і галузей до формування територіально-виробничих комплексів: аграрно-промислових вузлів, виробничих і виробничо-наукових об'єднань. Були створені Рубцовсько-Локтевський, Славгородско-Благовіщенський, Заринсько-Сорокинський, Барнаульсько-Новоалтайський, Алейський, Кам'янський і Бійський агропромислові комплекси. У 1972 році почалося будівництво Алтайського коксохімічного заводу, а в 1981 році був отриманий перший кокс.

У 1991 році зі складу Алтайського краю вийшла Гірничо-Алтайська автономна область, перетворена у самостійний суб'єкт Російської Федерації: Республіки Алтай.

Після розпаду СРСР крайова економіка вступила в затяжну кризу, пов'язану із втратою державних замовлень у промисловості та нерентабельністю сільськогосподарського виробництва, який тривав аж до початку 2000-х років. Невдоволення населення і випливають з цього політичні настрої сприяли тому, що тривалий час Алтайський край входив у так званий «червоний пояс», тут у владних структурах більшість залишилася за лівими силами. У 1996 році губернатором краю став неформальний лідер лівих сил Олександр Суріков, а його сподвижник Олександр Назарчук посів місце голови Законодавчих зборів.

Бюджет краю був довгий час дефіцитним, а економіка і соціальний сектор підтримувалися за рахунок дотацій з федерального центру і кредитів. Так, наприклад, за рахунок Семипалатинської програми по компенсації збитку від випробувань на ядерному полігоні було побудовано близько 400 соціальних об'єктів: амбулаторій, шкіл, лікарень. Певний час бюджет Семипалатинської програми становив третину бюджету краю. Позитивну роль відіграла газифікація регіону, розпочата в 1996 році, були збудовані магістральні газопроводи, почався переклад котелень на новий вид палива. За 14 років було змонтовано понад 2300 кілометрів газорозподільних мереж.

У 2004 році на виборах губернатора Алтайського краю здобув перемогу відомий естрадний артист, актор кіно Михайло Євдокимов. Через півтора року він загинув у автокатастрофі під Бійському. З 2005 року главою регіону є Олександр Карлін. У 2014 році він здобув перемогу на виборах в губернатори, проведення яких було відновлено в Росії після 2004 року. З вересня 2018 року губернатор Віктор Томенко.