Landområdet bildades för omkring tre miljoner år sedan då Panamanäset slutligen band samman de två amerikanska dubbelkontinenterna med en landbrygga, en händelse som skulle få konsekvenser för växt- och djurliv liksom senare för människor.[1][2] Befolkningsgrupper som fanns i området innan den spanska kolonisationen inkluderade chibchan-, choco- och cuevafolken. Dessa dog ut när det spanska styret etablerades under 1500-talets första hälft; troligtvis var sjukdomar från Europa en viktig orsak.[3] Den första europeiska expeditionen till området anfördes av conquistadoren Rodrigo de Bastidas redan år 1501. Åren 1538–1739 var Panama formellt en del av kolonin Nya Spanien och därefter av Nya Granada till 1821.

Modern historia  Amerikansk LAV-25 i Panama City under invasionen 1989.

Efter att ha blivit del av Gran Colombia vid självständigheten från Spanien år 1821 gjordes flera försök att bryta sig loss under 1800-talet. Mallarino-Bidlack-fördraget från 1847 innebar början på USA:s ökande inflytande över Panamanäset. Efter Tusendagarskriget i Colombia började USA stödja kampen för ett självständigt Panama sedan den colombianska kongressen vägrat gå med på att överlämna territorium i området till amerikanerna för anläggandet av en kanal.

Panama blev självständigt år 1903 och slöt samma år Hay–Bunau-Varillafördraget där USA erhöll formell suveränitet över en 16 km bred landremsa från kust till kust där kanalen skulle anläggas.[4] Panamakanalzonen befästes av USA:s armé och själva kanalen byggdes av amerikanska ingenjörstrupper mellan 1904 och 1914. År 1977 beslutades att Panamakanalen och zonen skulle överföras från amerikansk kontroll till Panama den 31 december 1999.

USA har alltifrån statens födelse utövat ett omfattande ekonomiskt och politiskt inflytande över Panama, samtidigt som militärt och civilt styre växlat i landet. När den progressiva general Omar Torrijos grep makten år 1968 stöddes han av USA på grund av sina antikommunistiska värderingar och Panama förblev en de facto militärdiktatur lojal till USA under resten av kalla kriget. År 1989 invaderade USA landet och störtade general Manuel Noriega, som tidigare åtnjutit nära relationer med CIA och hjälpt USA att finansiera gerillagruppen Contras i grannlandet Nicaragua, men som från mitten av 1980-talet hamnat i onåd i Washington. Invasionen väckte stor vrede i regionen och fördömdes både av OAS och FN:s generalförsamling.[5][6]