Şanlıurfa je v pisnih virih prvič omenjena v 4. stoletju pr. n. št.. Obširni dokazi v sosednjih mestih Duru, Harran in Nevali Kori pa kažejo, da je še starejša, verjetno iz 8. stoletja pr. n. št. Urfa je bila eno od mnogih mest v porečju Evfrata in Tigrisa, ki sta bila zibelka cvetoče mezopotamske civilizacije. Po turškem muslimanskem izročilu naj bi bila Urfa svetopisemsko mesto Ur, ker leži v bližini svetopisemske vasi Harran, Iračani pa imajo za Ur mesto v južnem Iraku, tako kot mnogi arheologi in zgodovinarji.

Urfa je znana tudi po tem, da sta bila tam rojena Abraham, na katerega spominja lokalna mošeja, in Job.

V Urfi se je zvrstila množica gospodarjev in civilizacij, med njimi Ebli, Akadci, Sumerci, Babilonci, Hetiti, Huriti, Armenci, Mitanci, Asirci, Kaldejci, Medijci, Perzijci, Makedonci Aleksandra Velikega, Selevkidi, Aramejci, Osroeni, Rimljani, Sasanidi, Bizantinci in križarji.

V bizantinskih časih je bila Edesa močno regionalno trgovsko in kulturno središče z mnogimi cerkvami, šolami in samostani.

Islam je prišel v Urfo okrog leta 639, ko je umajadska vojska brez boja osvojila celo pokrajino. Islam se je v Urfi obdržal tudi med vladanjem Ajubidov, Seldžukov in otomanskih Turkov. Po prvi križarski vojni je mesto postalo prestolnica križarske grofije Edese in ostalo njeno središčče do leta 1144, ko jo je ponovno osvojil Zengi. Po osvojitvi mesta so Turki večino prebivalcev z latinskim nadškofom vred poklali.

Pod otomansko oblastjo je Urfa postala središče trgovanja z bombažem, usnjem in nakitom. V mestu so bile tri krščanske skupnosti: sirska, armenska in latinska. Zadnji latinski kristjani so zapustili mesto leta 1924 in odšli v Alep. V Alepu so se naselili v mestni četrti, ki se je kasneje po njih imenovala Hay Al Suryan – Sirska četrt.

Glej: Grofija Edesa

Leta 1914 je imela Urfa približno 75.000 prebivalcev: 45.000 Turkov, 25.000 Armencev, 5.000 sirskih kristjanov in nekaj Judov. V drugi polovici leta 1915 je postala armenska skupnost resno zaskrbljena glede svoje usode, saj so Turki na severu Turčije začeli Armence izganjati z njihovih posesti. Na začetku leta 1916 so se Armenci v mestu uprli in prevzeli oblast v starem delu mesta. Nekaj tednov so se upirali napadom turške vojske in topniškemu obstreljevanju, potem pa se je začel z uporniki pogajati nemški general baron von der Goltz. Turška vlada je Armencem obljubila, da jih ne bo deportirala, če se bodo vdali in odložili orožje, a se je to kljub vdaji zgodilo in preživeli so samo nekateri. Preganjanje Armencev je bil del načrtnega armenskega genocida.

Po prvi svetovni vojni in porazu Otomanskega cesarstva so si evropske velesile poskušale prisvojiti dele Anatolije. Urfo so najprej okupirali Britanci, za njimi pa Francozi. Britanska okupacija se je začela 7. marca 1919 (uradno 24. marca 1919) in je trajala do 30. oktobra 1919. Naslednji dan so oblast prevzeli Francozi. V mestu je izbruhnil upor, ki je trajal do 11. aprila 1920, ko so uporniki Francoze porazili in jih izgnali. Nova turška vlada v Ankari takrat še ni bila ustanovljena, saj jo je Nacionalna skupščina potrdila šele 23. aprila 1920.

Francoski umik iz Urfe je potekal skladno z dogovorom med okupacijskimi silami in predstavniki lokalnih sil, katerim je poveljeval stotnik Ali Saip Bej, ki je imel vsa pooblastila Ankare. Umik v Sirijo bi moral potekati v miru, vendar so Francoze na prelazu Şebeke iz zased napadale razne paravojaške enote. Francozi so imeli 296 žrtev, Turki pa še več.