Saint-Malo je bil v srednjem veku utrjen otok na ustju reke Rance in je s tem nadziral celotni zaliv severno od njega. Utrdba Aleth južno od sedanjega središča mesta je nadzorovala dostope k reki že v predrimskem obdobju. Sodobni Saint-Malo izvira iz samostanske naselbine, ustanovljene od sv. Aarona in Brendana v zgodnjem 6. stoletju, samo ime pa je dobilo po nasledniku sv. Maloju.

V kasnejših stoletjih je postal razvpit po piratih. Proti koncu 16. stoletja je bila za kratek čas celo razglašena republika, poznana po sloganu "ne Francozi, ne Bretonci, ampak Malojci".[1] V tem času so bile angleške ladje, če so hotele pluti skozi Rokavski preliv, primorane plačevati davek mestu, ki je s tem počasi obogatelo.

V njem je živel francoski raziskovalec Jacques Cartier (1491-1557), ki je plul po Reki sv. Lovrenca in obiskal ozemlje Quebeca in Montreala ter s tem bil priznan kot odkritelj Kanade. Od tam so bili tudi prvi kolonisti Falklandskih otokov iz 18. stoletja; špansko ime Islas Malvinas izhaja iz francoskega Îles Malouines.

Kraj je bil med 2. svetovno vojno močno poškodovan[2][3], vendar je bil po njej med letoma 1948-1960 zelo dobro obnovljen.