Mit o samomoru Sapfo na rtu Lefkada je povezan z drugimi miti. Ti miti povezujejo otok z grško boginjo ljubezni Afrodito, in z Odisejem, junakom Homerjeve Odiseje. Nemškemu arheologu Wilhelmu Dörpfeldu, ki je vodil izkopavanja na različnih lokacijah na otoku Lefkada, je uspelo prikazati, da je Lefkada verjetna Homerjeva Itaka in da se je Odisejeva palača nahajala zahodno od naselja Nidri na južni obali Lefkade . Obstajajo mnenja, predvsem s strani lokalni turističnih delavcev, da več točk kaže na Lefkado kot možen model za Homerjevo Itako. Najpomembnejša od teh točk je, da Homer opisuje Itako kot otok, ki je dosegljiv peš, kar je veljalo za Lefkado. Dejansko je bila Lefkada v preteklosti povezana s kopnom z ozkim nasipom. Po Strabonu (grškem geografu, filozofu in zgodovinarju, 63 pr. n. št. do 24) je bila obala Akarnanije imenovana Leucas v predhodnih časih.[1] Antični viri imenujejo Leucas kot Korintsko kolonijo.[2] Med Peloponeško vojno se je Leucas pridružila Spartanski konfederaciji.[3]

Lefkada je bila do leta 1295 del Epirskega despotata (Epirske kneževine), ko je prešla v last od zadnjega despota Nikephorosa I do njegovega zeta Johna Orsinija. Trdnjavo Santa Maura, po kateri tudi poimenujejo otok Lefkada, je bila prvič zgrajena v začetku 14. stoletja. Posest gradu je bila ključnega pomena za gospodarsko rast otoka. Družina Orsini izgubi Lefkado leta 1331, ko preide v last Anžujcev. Leta 1343 Walter VI, grof Briennski in vojvoda atenski prenese lastništvo na Benečana Graziana Giorgia. Med leti 1343 in 1348, v času napadov srbskega vladarja Stefana Dušana na Albanijo, Epir in Tesalonijo je oblast nad Lefkado prešla v njegove roke, razen Vonice in Santa Maure. Leta 1362 Leonardo I Toco osvoji celotno Lefkado in družina Toco zadrži Lefkado do leta 1479, ko jo osvojijo Turki.

Turki so gospodovali nad otokom v parih obdobjih, tako med leti 1479 in 1502 ter od 1504 do 1684. Med leti 1715 in 1716 je otok ponovno bil kratek čas pod Turki[4]. Tako je bil to edini med Jonskimi otoki, ki so ga obvladovali Turki. V prvem obdobju turške oblasti so obnovili grad Santa Maura, ki ima od tega časa tudi pridih otomanstva.

Benečani so imeli oblast nad Lefkado med turško-benečanskimi vojnami med leti 1500 in 1503, ko so z določili mirovnega sporazuma vrnili otok Turkom. Leta 1684 Benečani po 16-dnevnem obleganju osvojijo otok in zadržijo oblast na otoku do leta 1715, ko so si Turki leta 1715 povrnili otok pod svojo oblast.[5] Ta je trajala eno leto, do leta 1716, ko ponovno preide pod oblast Benečanov. Ti so oblast zadržali do leta 1797. Benečani so intenzivno preurejali trdnjavo Santa Maura v zgodnjem 18. stoletju, pozneje v 19. stoletju so določene spremembe na trdnjavi opravili tudi Britanci.

 

Značilna ulica v mestu Lefkada

Med leti 1800 in 1807 je bila ustanovljena Republika sedmih otokov pod protektoratom Rusije in dejansko upravo Otomanskega cesarstva. V tvorbo so bili vključeni Jonski otoki in tvorba je bila neke vrsta naslednica francoskega departmaja Grčija. V vojsko Ruskega carstva so rekrutirali domačine iz otokov, pretežno iz Lefkade. Med njima sta bila poveljnika Anastasios Tselios in Apostolos Levendakis. Slednji je že leta 1802 organiziral enoto 60 borcev z Lefkade v podporo Rusom.[6]

Pozneje med leti 1815 in 1864 je bila Lefkada pod britansko oblastjo v obliki protektorata imenovanega Združene države Jonskih otokov, nato je bila leta 1864 skupaj z ostalimi Jonskimi otoki vključena v Kraljevino Grčijo.