Preden so španski konkvistadorji v 16. stoletju dosegli območje, so to ozemlje naseljevale avtohtone skupine, nekatere je nadzoroval cacique po imenu Guatape. V njegovo čast je mesto dobilo ime. Ime Guatapé izvira iz jezika Kečua, povezanega s "kamni in vodo". Drugo ime, ki ga je imelo mesto v preteklosti, je bilo La Ceja de Guatapé.

Leta 1714 so bili domorodci pod Guatapéjem te regije združeni v zavetišče, znano kot San Antonio de Remolinos Peñol. Sledovi njihovega obstoja izvirajo iz glinenih žar, najdenih v mestu Alto Verde, in več arheoloških najdišč, ki še niso bila raziskana v vaseh La Peña, La Piedra, El Roble in El Rosario.

Guatapé je 4. oktobra 1811 ustanovil Španec Don Francisco Giraldo y Jimenez. Septembra 1867 je bilo razglašeno za občino.

Guatapé je skozi svojo zgodovino doživel spremembe. To je bilo pretežno kmečko mesto, ki se je opiralo na živinorejo, poljedelstvo in rudarstvo. Empresas Públicas de Medellín je tu 1970-ih zgradil velik hidroelektrarni kompleks. Ta megaprojekt je močno vplival na družbeni, gospodarski, politični, okoljski in kulturni razvoj kraja. Z izgradnjo tega jezu je Guatapé postal eno najpomembnejših centrov za proizvodnjo električne energije v državi.