Первое упоминание о Сане относится к I веку, однако предположительно на этом месте находилось поселение ещё раньше.

В X веке Абу Мухаммад аль-Хамдани пишет, что основателем города является сабейский царь Шаир Аутар (нач. III в.), и именно он построил знаменитый дворец Гумдан.

Легенда говорит, что город основал Сим, сын библейского Ноя (Madinat Sem — город Сима), а старое название города Азал выводят от Узал — имени сына Сима.

Сана известна была как столица государства Химьяритов (с 520), и в VI веке за обладание Саной боролись армии Сасанидов и Абиссинии. В период пятидесятилетнего господства Абиссинии в Сане был построен большой кафедральный собор при поддержке византийского царя Юстиниана I, который прославился как самый большой собор к югу от Средиземного моря.

В 628 жители Йемена приняли ислам, и лично пророк Мухаммед приветствовал постройку в Сане первой мечети.

В IX—X веках Сана была столицей государства Яфуридов. В XII веке в Сане укрепилась династия Айюбидов.

В городе укрепилась власть шиитских имамов, соединяющих светскую и духовную власть. В 1517 после вмешательства египетского паши Сана приобрела статус автономного султаната, и власть имамов была ограничена.

В середине 1850-х потомственные имамы были заменены сменяемыми шейхами.

Первым европейцем, посетившим город, был Карстен Нибур в XVIII веке. Экспедиция была организована по поручению датского короля Фредерика V.

С 1872 по 1890 Сана попала под управление Османской империи. Турки начали программу модернизации города.

В конце XIX века в городе имелась крепость со сторожевыми башнями, 50 мечетей, караван-сараи, общественные купальни, сады, виноградники, город был центром оживлённой торговли, особенно кофе. В городе проживало около 30 тысяч жителей, среди них 1500 евреев. Водопровод снабжал город с горы Нокум.

Сана стала столицей имама Яхьи ибн Мухаммада (1904—1948). После убийства имама в 1948 власть принял его сын, Ахмед ибн Яхья Хамидаддин (1948—1962), который перенёс столицу Йемена в Таиз.

После его смерти в 1962 была провозглашена Арабская Республика Йемен. Конфликты привели в 1969 к гражданской войне. Египет и СССР предприняли в городе большое строительство и помогли с развитием инфраструктуры. В 1990 Йемен объединился и Сана стала столицей объединённого Йемена.

В конце 1980-х — начале 1990-х годов Старый город в Сане был отреставрирован в рамках масштабной кампании ЮНЕСКО[1].

В результате вторжения в Йемен коалиции под предводительством Саудовской Аравии, с 25 марта 2015 года Сана подвергается регулярным неизбирательным бомбардировкам со стороны интервентов. Под удары авиации многократно попадал Старый город — объект всемирного наследия ЮНЕСКО. Регистрировалось множество убитых и раненых мирных жителей[1][2][3][4].