Предположительно город был основан около 1100 года до н. э.[1] как финикийская колония и служил главным портом региона. Значение города резко усилилось в IV веке до н. э., когда могущество Карфагена возросло. Город, хотя признавал протекторат Карфагена, оставался независимым, и был занят римлянами после победы в Третьей Пунической войне в 146 году до н. э.

Город стал частью провинции Африка в 46 г. до н. э., после битвы при Тапсе, когда Юлий Цезарь обратил в бегство армию республиканцев во главе с Цецилием Метеллом Сципионом. В период правления Августа город начал приобретать облик, который сохранит в будущем. Он отстраивался по двум главным осям от маленькой речки Вади Лебда. В течение одного столетия благодаря щедрости местной знати в городе появились старый форум, базилика, храм Либер Патер, храмы Рима и Августа и Геркулеса, а также большой рынок, поблизости от которого находился театр. В 126 году при Траяне Лептис приобрёл статус римской колонии (с римским гражданством её жителей), а спустя 17 лет благодаря Адриану стала привлекательной благодаря комплексу терм в юго-восточной части города.

Город достиг максимального расцвета после 193 года, когда двадцатый римский император Септимий Север, родившийся в Лептисе, возглавил империю. Он позаботился о родном городе, который стал одним из самых значимых городов римской Африки. Через город был проложен впечатляющий проспект шириной 18 метров с колоннами, рядом с которым появились новостройки. К западу от этой улицы вырос новый форум и базилики Севера. Город стал одним из богатейших в Средиземноморье благодаря экспорту слоновой кости, экзотических животных и продуктов местного производства.

В III веке во время кризиса в Римской империи значение Лептиса-Магны упало, и к середине IV века некоторые части города были покинуты. Лишь во время императора Феодосия I город частично восстановил своё значение.

В 439 году Лептис-Магна и другие города Триполитании пали под напором вандалов — тогда король вандалов Гейзерих занял Карфаген и превратил в свою столицу. Тогда же король разрушил городские стены Лептиса, опасаясь возможного бунта горожан против вандалов. В 523 году город был опустошён берберами.

Велизарий занял Лептис-Магну в 534 году, разрушив королевство вандалов. Лептис стал столицей провинции в Византии, но уже никогда более не смог вернуться к жизни от разрушений после набега берберов. Во время арабского завоевания в 650-е годы город был практически покинут, там оставался лишь византийский гарнизон.

Сейчас в Лептисе остались впечатляющие руины римского периода.