Между реками Хукар (исп. Júcar) и Уэкар (исп. Huécar) на господствующей высоте 956 метров над уровнем моря в начале нашей эры возникло кельтское поселение. Когда сюда добрались римляне, здесь появился небольшой укрепленный гарнизон, который в 711 г. захватили арабы, назвав его Kuvenka.

В середине XII века арабский географ Аль-Идриси (исп. El Idrisi) описывает Куэнку как древнее поселение рядом с искусственным озером, окружённое хорошо укреплёнными стенами.

В 1177 г. кастильский король Альфонсо VIII берёт Куэнку приступом и делает его столицей своего королевства и центром епархии. Город постепенно заселяют христиане, которые мирно уживаются с остатками арабов и евреями. Однако ведение нового городского свода законов, Fuero de Cuenca, порождает религиозные распри, которые приводят к формированию кварталов, заселенных по религиозному признаку — мусульмане селятся вокруг башни Маньяна (исп. Torre Mangana), евреи — на Calle Zapaterias.

До XVI в. город процветал. С древних времен он был знаменит производством шерсти и текстиля. Здесь выращивали домашний скот и обрабатывали слоновую кость (это ремесло в Куэку принесли жители Кордовы). Привлеченные деньгами, сюда в поисках работы приезжали художники и архитекторы со всей Испании (преимущественно из «страны басков»), возводя тут прекрасные здания и дворцы. Так на средства, выделенные гильдиями торговцев шерстью и скотом, были возведены епископский дворец, ряд монастырей, церквей, несколько школ (многие из этих построек сохранились до сих пор).

Куэнка сильно пострадала от чумы 1588 г., затем началась череда засух, саранчи, эпидемий. К тому же король Карл IV издал указ, упразднявший цеховое производство в Куэнке, чтобы город не был конкурентом королевской фабрике гобеленов. В результате город постепенно пришел в упадок.

В XVIII в. местный епископ попытался возродить здесь ткачество, но потерпел неудачу.

В XIX в. Куэнка становится столицей вновь созданной административно-территориальной единицы — провинции Куэнка.

В 1996 г. внесен в список Всемирного наследия ЮНЕСКО как редкий пример хорошо сохранившегося средневекового укрепленного города.