Предположительно первые поселения были основаны здесь в 550-е годы до н. э., одним из священников майя, по имени Ицамна(en)[1]. Постепенно здесь был построен большой храмовый комплекс, состоящий из пяти пирамид. Самая большая из них, посвященная богу Кинич-Какмо (исп. Kinich Kakmó), построена на огромном основании и состоит из десяти уровней. Объем пирамиды составляет 700 000 м³, высота 18 метров, так что это сооружение хорошо просматривается со всех точек города. Кроме того в состав комплекса входили еще четыре большие пирамиды (одна из них была разобрана испанцами при строительстве францисканского монастыря). После многих лет работы, археологами в городской зоне и вокруг города было обнаружено более сотни сооружений майя.

Как и многие крупные города и населенные пункты, Исамаль был частично заброшен после разрушения Майяпанского союза. По этой причине, когда сюда прибыли испанцы, место было практически необитаемо.