În această zonă s-au stabilit la început câteva așezări romane, probabil în secolul I, a căror existență este confirmată de multe obiecte arheologice. De asemenea, numele cartierului frankfurtez Bonames provine probabil din vremurile romane de la bona me(n)sa. Așezarea romană Nida (pe teritoriul cartierului actual Heddernheim) era capitala unei civitas romane, situate pe râulețul Nidda.

Numele Frankfurt pe Main derivă de la Franconofurt, denumire compusă din numele vechiului trib germanic al francilor și substantivul comun furt, în trad. "vad", adică o porțiune cu ape puțin adânci în cursul unui râu (atestat în numeroase alte denumiri din spațiul de limbă germană: Erfurt, Klagenfurt, Ochsenfurt, Schweinfurt etc.). Franconofurd (și -furt, -vurd) este menționat pentru prima dată în 794, la un ansamblu imperial și sinod ecumenic condus de Carol cel Mare. Frank înseamnă în germana veche și „liber”, motiv pentru care Frankfurt poate însemna nu numai "vadul francilor", ci și "vadul liber", o oportunitate de a traversa râul Main, fără să se fi construit vreun pod.

În Sfântul Imperiu Roman, Frankfurt a fost unul dintre cele mai importante orașe. Din 855 regii și împărații romano-germani sunt aleși în Frankfurt (Lothar al II-lea fiind primul din ei) și încoronați la Aachen. Începând din 1562 regii și împărații sunt nu numai aleși, dar și încoronați la Frankfurt (începând cu Maximilian al II-lea). Această tradiție s-a terminat în 1792, odată cu încoronarea lui Francisc al II-lea, ultimul împărat al Sfântului Imperiu Roman de Națiune Germană. El a fost încoronat pe 14 iulie, aniversarea căderii Bastiliei. Alegerile și încoronările au avut loc în catedrala Sfântului Bartolomeu, cunoscută sub numele de Kaiserdom (Catedrala Împăraților, sau pur și simplu Domul din Frankfurt).

Messe Frankfurt (Târgul de la Frankfurt) a fost menționat pentru prima dată în 1150. În 1240, împăratul Frederic al II-lea a asigurat vizitatorilor târgului privilegii imperiale, însemnând că ei sunt protejați de către Imperiu. Din 1478 au loc la Frankfurt târguri de carte. Frankfurter Buchmesse este în prezent cel mai important târg de carte din Germania, și unul din cele mai importante târguri de acest fel din întreaga lume.

În 1372 Frankfurt a devenit un Reichsstadt (oraș imperial liber), adică un oraș subordonat direct împăratului roman și nu unui rege sau unui nobil local.

Frankfurt a reușit să rămână neutru în timpul Războiului de Treizeci de Ani, dar a suferit mult din cauza ciumei aduse în oraș de către refugiați. După sfârșitul războiului, Frankfurt și-a recuperat bunăstarea.

În timpul războaielor napoleonice Frankfurt a fost ocupat și distrus de mai multe ori de trupele franceze. Marele Ducat al Frankfurtului, un stat vasal al Franței, a funcționat doar o scurtă perioadă, din 1810 până în 1813. Congresul de la Viena a dizolvat entitatea, iar Frankfurt a intrat în nou-fondata Confederație Germană, ca oraș liber. A devenit sediul Bundestag-ului, care era parlamentul acestei confederații.

 Frankfurt am Main. Fotografie aeriană

La Frankfurt s-a întrunit prima Adunare Națională Germană, în contextul Revoluției de la 1848 din Germania. Adunarea s-a deschis la 18 mai 1848 și și-a desfășurat activitatea în Biserica Sfântul Paul (Paulskirche). Instituția a fost dizolvată în 1849, când regele prusac a declarat că el nu va accepta „coroana din mocirlă”. În decursul existenței sale de un an Adunarea Națională a elaborat și a adoptat o constituție comună pentru o Germanie unificată cu regele prusac ca monarh. Acestea au fost începuturile democrației germane.

 Harta centrului orașului din anii 1920

Frankfurt și-a pierdut independența în 1866. După încheierea Războiului Austro-Prusac, Prusia a anexat o serie de state și teritorii mai mici, printre care și Frankfurtul. Administrația prusacă a încorporat orașul în provincia sa Hessen-Nassau.

În 1914 cetățenii Frankfurtului au fondat Universitatea din Frankfurt, redenumită mai târziu în Universitatea Johann Wolfgang Goethe. Această fondare este singura cu caracter civic din Germania. Universitatea este una din cele mai mari din Germania de astăzi.

În timpul Germaniei naziste sinagoga din Frankfurt a fost distrusă. Orașul a fost puternic bombardat în timpul celui de Al Doilea Război Mondial. După încheierea războiului, Frankfurt a devenit parte din statul (landul) federal nou fondat numit Hessa (Land Hessen). Frankfurt a fost prima opțiune luată în considerare pentru stabilirea capitalei Germaniei de Vest; astfel s-a ajuns chiar la construirea unei noi clădiri pentru parlament, dar aceasta nu a mai fost utilizată pentru scopurile ei inițiale, ci doar ca studio radio (Hessischer Rundfunk). În final, Konrad Adenauer, primul cancelar federal postbelic, a preferat drept capitală micul oraș Bonn, nu numai pentru că acesta era orașul său natal, dar și dintr-un alt motiv: în acel moment, germanii s-au temut că, stabilind capitala Germaniei de Vest la Frankfurt, s-ar fi dat americanilor prea multă influență asupra guvernului german, Frankfurt fiind centrul zonei americane a ocupației aliate.