Początki bazyliki wiążą się z przekazaniem na rzecz Kościoła przez króla Ostrogotów Teodoryka Wielkiego i jego córkę Amalasuntę dwóch budowli stojących koło siebie – znajdującej się na forum Wespazjana biblioteki oraz świątyni Romulusa, co miało miejsce prawdopodobnie w 527 roku. Papież Feliks IV połączył otrzymane budynki i po ich odpowiedniej adaptacji powstał kościół, który dedykowano świętym Kosmie i Damianowi. Dawną świątynię Romulusa przekształcono w westybul bazyliki. Kościół pełnił funkcję diakonii, gdzie pomagano ubogim. Pod koniec VII wieku papież Sergiusz I odrestaurował bazylikę oraz wzbogacił jej wyposażenie, podobnie jak w VIII wieku papież Hadrian I, który dodatkowo wzbogacił diakonię o majątek ziemski, aby zapewnić dochód, pozwalający wspomagać biedaków i pielgrzymów[1].

 

Bazylika jeszcze z wysoką dzwonnicą, Giovanni Battista Falda (1665)

W 1512 roku kościół został przekazany franciszkanom Trzeciego Zakonu Regularnego (którzy opiekują się nim do chwili obecnej). W 1583 roku w bazylice odkryto rzekome relikwie świętych Marka i Marceliana, nie wiadomo jednak w jaki sposób trafiły tutaj, ani w jaki sposób zostały zidentyfikowane. W ciągu wieków doszło do znacznego podniesienia poziomu gruntu otaczającego kościół, tak że w efekcie podłoga bazyliki leżała znacznie niżej niż tereny wokół niej. W 1632 roku papież Urban VIII zarządził odnowienie bazyliki. Prace, prowadzone według projektu Orazio Torriani i kierowane przez Luigi Arrigucci z Florencji, doprowadziły do podniesienia poziomu podłogi o siedem metrów. Spowodowało to wyrównanie poziomu z otaczającym terenem, co zapobiegało zalewaniu przez wodę, ponadto dzięki temu krypta na pierwotnym poziomie podłogi. Podniesiono również wejście do bazyliki i ozdobiono je barokowym frontonem, a okrągła sala wejściowa otrzymała kopułę. Dodatkowo po obu stronach nawy umieszczono po trzy boczne kaplice. Wstawiony został również rzeźbiony drewniany sufit z herbem papieża Urbana VIII oraz wykonano nowy ołtarz główny. Wcześniej bazylika po lewej stronie miała wysoką dzwonnicę o pięciu kondygnacjach nad linią dachu, została ona jednak rozebrana, by zrobić miejsce dla klasztoru, a wieżę zastąpiono niewielką dzwonnicą parawanową[1].

W 1880 roku, w związku z wykopaliskami na forum, obniżono wejście do westybulu bazyliki, wówczas zniszczono też barokowy fronton. Od tej pory dostęp do kościoła był poprzez sąsiadujący klasztor. Po II wojnie kontynuowano proces przekształcania dawnej świątyni Romulusa w starożytny pomnik. Nowe wejście do bazyliki zostało otwarte po stronie Via dei Fori Imperiali. W 1990 roku przeprowadzono dalsze prace w świątyni Romulusa. Została rozbita marmurowa podłoga z XVII wieku, dzięki czemu połączono kryptę z westybulem, tworząc ponownie jedną przestrzeń. Wejście zostało wyposażone w schody, dzięki czemu można wejść z forum, a ściany wewnętrzne zostały zdarte do cegły, w trakcie tego procesu odkryto kilka XIII-wiecznych fresków, które zostały zachowane. W 2000 roku zainstalowano duże szklane okno w drzwiach pomiędzy westybulem i głównym korpusem kościoła[1].