Według historyków Ortygia była zamieszkana już w XIV wieku p.n.e. Dzisiejsze zabudowania zostały wzniesione około VIII wieku p.n.e., kiedy Grecy na wyspie założyli swoją kolonię. Początkowo rozwijała się ona tylko na Ortygii. Dwa wieki później Syrakuzy zaczęły rozbudowywać się w głąb lądu. Ortygia przez cały okres panowania Greków pozostała głównym centrum Syrakuz. Na wyspie budowano świątynie, pałace władców, wzniesiono port, a miasto otoczono murami. W V wieku p.n.e. Syrakuz Gelon wzniósł na wyspie świątynię Ateny[1].

W 212 roku p.n.e. miasto zajęli Rzymianie i ustanowili w nim gubernatora całej Sycylii. Po upadku Zachodniego Cesarstwa Rzymskiego Syrakuzy straciły na znaczeniu i przestały być ważnym ośrodkiem handlu morskiego. W okresie bizantyjskim miasto przeżyło okres rozwoju, podczas którego zostało ponownie ufortyfikowane. W IX wieku najazd Arabów wyniszczył miasto. W XVI wieku Karol V zdecydował się przekształcić wyspę w ufortyfikowaną twierdzę. Do tego celu użyto m.in. kamieni i innego budulca z antycznych zabytków znajdujących się w lądowej części Syrakuz. W 1693 roku na Ortygii doszło do trzęsienia ziemi, które zniszczyło dużą część zabudowy[2][3].