Założone przez Fenicjan miasto, wraz z dwiema pozostałymi koloniami (Oeą i Sabratą, tworzącymi Tripolis, czyli „trójmiasto”), zostało poddane zwierzchnictwu Kartaginy. Po drugiej wojnie punickiej, w której Rzym pokonał Kartaginę, Leptis pozostała w granicach Kartaginy, ale stała się terenem spornym między dawną metropolią a sprzymierzonymi z Rzymem królami numidyjskimi.

W 46 p.n.e., po zwycięstwie Cezara nad pompejańczykami w Afryce, miasto włączono do nowo założonej prowincji Africa Nova, której pierwszym namiestnikiem został historyk Salustiusz. Cesarz August początkowo restytuował na terytorium Africa Nova królestwo Numidii i przekazał je Jubie II w nagrodę za pomoc w wojnie z Antoniuszem, by wkrótce potem znów włączyć je do Rzymu i połączyć z prowincją Africa Vetus w jedną prowincję Africa. Do tego niespokojnego regionu została wysłana Legio III Augusta.

Pod koniec I wieku miasto uzyskało status municypium, a na początku II wieku zostało kolonią pod nazwą Colonia Ulpia Traiana Augusta Fidelis Leptis Magna, co mieszkańcom zapewniło status obywateli rzymskich[1].

Z Leptis pochodził cesarz Septymiusz Sewer i po objęciu przez niego władzy (193 n.e.) miasto przeżywało rozkwit, zajmowało największą w swej historii powierzchnię i znane było jako Leptis Magna („Wielka Leptis”). Od końca III wieku następował jego stopniowy upadek, m.in. wskutek pustynnienia okolicznych terenów i przechodzenia ludności osiadłej na koczowniczy tryb życia (świadectwem mniejszy obwód murów z okresu bizantyńskiego niż z okresu Sewerów).