W czasie panowania w Andaluzji Maurów w miejscu dzisiejszego sanktuarium stał duży meczet wybudowany w drugiej połowie XII wieku na polecenie kalifa Abu Yacub Jusufa z dynastii Almohadów[1]. W 1248 r. armia króla Ferdynanda III odbiła Sewillę z rąk muzułmanów. Przez kolejne 150 lat po niewielkich adaptacjach dawny meczet był wykorzystywany jako świątynia chrześcijańska[2]. Pozostałościami meczetu są dzwonnica Giralda (dawny minaret) i Patio de los Naranjos[3]. Dopiero w 8 lipca 1401 r. kapituła katedry sewilskiej podjęła decyzję o wzniesieniu kościoła w miejscu świątyni muzułmańskiej. Większość dawnego meczetu zburzono, jego patio otoczono krużgankami, a minaret przekształcono na dzwonnicę. Budowa obiektu trwała blisko 100 lat, w 1506 r. zakończono budowę katedry, jednak prace wykończeniowe zajęły budowniczym niemal cztery wieki. W XVI w. ukończono kopułę nad główną zakrystią, a także dodano charakterystyczne łańcuchy otaczające katedrę i uniemożliwiające handlarzom ulicznym sprzedaż towarów w bezpośrednim sąsiedztwie budynku. W 1511 r. doszło do zawalenia się głównej kopuły kościoła, odbudowę rozpoczęto w 1515 roku[2].

W 1987 r. katedra wraz ze znajdującymi się obok pałacem królewskim Alkazarem i Głównym Archiwum Indii została wpisana na Listę Światowego Dziedzictwa UNESCO[4].