Kaplica została wzniesiona przez Enrico Scrovegni w celu ekspiacyjnym za grzechy jego ojca Reginaldo, który znacznie wzbogacił się na lichwie, uważanej wówczas za jeden z najcięższych grzechów. Reginaldo stał się nawet bohaterem Boskiej komedii, w której Dante umieścił lichwiarza w piekle. W 1300 roku Enrico kupił teren, mieszczący ruiny rzymskiego cyrku Arena i wzniósł na nim pałac, a obok kaplicę. Budowla pod wezwaniem Matki Boskiej Litościwej została poświęcona 25 marca 1305 roku.

Kształt budowli jest skromny – jest to kaplica jednonawowa, sklepiona beczkowo, zakończona prezbiterium o sklepieniu żebrowym. Dekoracja malarska jest niezwykle bogata, co wywołało nawet protest sąsiadujących z posiadłością eremitów, którzy 9 stycznia 1305 roku wnieśli skargę do kurii biskupiej w Padwie, protestując przeciw nadmiernemu, ich zdaniem, przepychowi kaplicy.