Budowa kościoła dolnego trwała dwa lata, a w 1239 zakończono prace nad wznoszeniem bazyliki, konwentu i dzwonnicy. Klasztor, znany jako Sacro Convento, powstawał równolegle z budową kościoła. Nazwa konwent została przyjęta ok. 1300 r. W 1230 przeniesiono ciało św. Franciszka do kościoła dolnego i pochowano je w krypcie pod głównym ołtarzem. Gotycko-romański kościół zaprojektował zakonnik i architekt Eliasz Bonbarone. Prace nad upiększaniem budowli trwały jeszcze wiele lat. W 1253, przed konsekracją bazyliki, zakończono je w kościele dolnym. Kościół zdobiony jest licznymi freskami autorstwa: mistrza szkoły pizańskiej – Giunta Pisano; florenckiej – Cimabue, Giotto; rzymskiej – Jacopo Torriti, Pietro Cavallini, Filippo Rusuti; oraz sienejskiej – Pietro Lorenzetti i Simone Martini. Kwestia autorstwa części z nich (m.in. Giotta) jest niepewna lub sporna.

Rozbudowa bazyliki miała miejsce w XIV i XV wieku. Ostateczny kształt został nadany w latach 1474–1476 przez papieża Sykstusa IV. Dzwonnica została zbudowana w stylu romańskim.

8 września 1997 r. silne trzęsienie ziemi spowodowało poważne uszkodzenie bazyliki. Zawaliła się część sklepienia kościoła górnego, którego spadające fragmenty zabiły czterech zakonników (jeden z nich był Polakiem). Sklepienie odbudowano. Nie udało się jednak odtworzyć uszkodzonych fragmentów fresków.

W 2000 r. bazylika i inne zabytki franciszkańskie zostały wpisane na listę światowego dziedzictwa kulturowego UNESCO.