Pierwszy kościół w tym miejscu istniał przypuszczalnie w 983 roku, a pierwszy poświadczony w 1184[1]. W 1234 roku doża Jacopo Tiepolo podarował dominikanom podmokły teren, żeby zbudowali kościół i klasztor. Budowę kościoła rozpoczęto w 1246, a ukończono w 1395 roku. Kierowali nią przypuszczalnie bracia zakonni (Benvenuto da Bologna lub Nicolò da Imola). Klasztor został ukończony w 1293 roku i wyposażony w bogaty zbiór kodeksów i cennych książek[2]. Dach kościoła ukończono w 1417 roku. W latach 1420–1430 w piątym przęśle nawy zbudowano chór dla zakonników i emporę organową (rozebraną w 1690 roku)[3]. Konsekracja kościoła miała miejsce 14 listopada 1430 roku, a dokonał jej Antonio Correr, biskup diecezji Ceneda[a]. Bazylika została dedykowana, być może na życzenie doży, dwóm braciom, rzymskim męczennikom, Janowi i Pawłowi[4].

W XV wieku zbudowano kopułę, wysoką na 55 m[5]. W 1448 roku rozpoczęto budowę pierwszej kaplicy bocznej, zaprojektowanej w wykwintnym, gotyckim stylu, widocznym w linearnych zawiłościach okien i ornamentem z terakoty pod okapem. W 1458 roku pod nadzorem Bartolomea Bona zbudowano nowy główny portal wstawiając do niego kolumny zakupione z kościoła San Andrea na Torcello. W portalu pojawiły się klasyczne elementy wystroju, jak gzyms i fryz oraz woluty wewnątrz gotyckich kapiteli. Prace ukończono w 1464 roku. Kościół i klasztor przeszły kilka zmian w okresie baroku[3].

Klasztor został zniesiony na mocy protokołu z 18 czerwca 1806 roku, będącego wykonaniem dekretu Królestwa Włoch z 8 czerwca 1805 roku W 1809 roku został przeznaczony (razem z sąsiednią Scuola Grande di San Marco) na szpital wojskowy, a w 1819 – na szpital cywilny[2]. W wyniku zniesienia przez Napoleona kilku kościołów, San Marina i San Maria dei Servi, kilka monumentów, w tym nagrobek doży Andrei Vendramina, przeniesiono do kościoła San Giovanni e Paolo[3]. W 1810 roku dotychczasowy kościół klasztorny stał się kościołem parafialnym[2]. W XIX wieku przebudowano XVIII-wieczne lunety nawy południowej na neogotyckie, trzyczęściowe okna. W 1922 roku podczas napraw uszkodzeń, jakich kościół doznał w wyniku I wojny światowej przywrócono dwa małe, okrągłe okna w fasadzie[3].

5 września 1922 roku papież Pius XI nadał kościołowi Santi Giovanni e Paolo tytuł bazyliki mniejszej[6].

W październiku 1959 roku zakończył się remont Kaplicy Różańcowej[4].