Curaçao werd aanvankelijk bewoond door Caquetio en is in 1499 door de Spanjaarden ontdekt. Deze zouden op 26 juli 1499, de naamdag van Sint Anna aan land zijn gegaan. Vandaar de naam Bahía de Santa Ana (Sint Annabaai). In 1515 werden nagenoeg alle Caquetio'a als slaven weggevoerd naar Spanje. De Spanjaarden vestigden zich in 1527 definitief op Curaçao. Na verloop van tijd trokken steeds meer Spanjaarden weg.

In 1634 werd Curaçao veroverd door de Nederlanders. De stad is toen vernoemd naar de latere Nederlandse stadhouder Willem II van Oranje. Het gebied oostelijk van de Sint Annabaai werd De Punt genoemd; in het Papiaments: punta, later verbasterd tot Punda. In 1635 werd op De Punt een fort gebouwd ter bescherming van de haveningang: Fort Amsterdam. Het is het oudste fort van de West-Indische Compagnie op Curaçao. Bij het fort verrees de stad. Willemstad werd een uitvalsbasis voor de Hollandse kaapvaart, de trans-Atlantische slavenhandel en als stapelplaats. Vanaf 1651 kreeg de stad ook een belangrijke Joodse gemeenschap. Zij bouwden in 1732 de houten Mikvé Israël-Emanuelsynagoge, die de oudste nog in gebruik zijnde synagoge van het Amerikaanse continent. Toen de eerste WIC werd opgeheven, werd besloten dat Willemstad (vanaf 1675) een open haven zou worden waar schepen uit verschillende landen konden aanleggen.[1]

In 1707 werd westelijk van de Sint Annabaai een nieuwe wijk gesticht; deze heet nu Otrobanda (De Overkant, letterlijk 'andere oever'). De stadsmuren zouden in de periode 1861-1864 worden afgebroken. Willemstad bestond tot het begin van de twintigste eeuw uit de wijken Punda, Pietermaai, Scharloo en Otrobanda, die door plantages omringd waren.[2] Na de vestiging van de Shell-raffinaderij in 1915 breidde de stad zich snel uit. Rondom het Schottegat bouwde de raffinaderij zelf ook woonwijken, waaronder Emmastad en Julianadorp.[3]

Op 30 mei 1969 was er een arbeidersopstand in Willemstad. Vakbondsleider Wilson Godett werd neergeschoten maar overleefde; verschillende stakers vonden de dood. Tijdens het oproer zijn vele gebouwen in Punda en Otrobanda in brand gestoken. Driehonderd mariniers die Nederland naar Willemstad stuurde, hebben de orde hersteld.

De wijken Punda, Otrobanda, Scharloo en het smalgedeelte van Pietermaai in het historisch centrum van Willemstad zijn in 1997 op de Werelderfgoedlijst van UNESCO geplaatst.