Sisteron was een rustplaats op de Romeinse Via Domitia. In de 6e eeuw werd Sisteron de zetel van een bisdom. In de 11e eeuw werd een feodaal kasteel gebouwd in opdracht van de graven van Forcalquier. Het kasteel lag strategisch op de grens tussen Provence en Dauphiné. Sisteron werd in de eerste decennia van de 13e eeuw een gemeente bestuurd door consuls.[1] In de eerste helft van de 15e eeuw breidde de stad uit naar de overkant van de Durance en werd het dorp La Baume opgenomen in de gemeente.

Tijdens de Hugenotenoorlogen bewees het kasteel van Sisteron zijn strategische waarde. De stad, in handen van de protestanten, werd tot twee keer toe belegerd door een katholiek leger. Ingenieur Jehan Sarrazin vormde het kasteel in de tweede helft van de 16e eeuw om tot een citadel. Ook later, tot in 1860, werd er nog gewerkt aan de citadel. Napoleon trok in 1815 om Sisteron heen om het garnizoen dat in de citadel gelegerd was, te omzeilen. Pas in 1894 verloor de citadel haar functie als militaire versterking.[2]

Het bisdom Sisteron werd opgeheven na de Franse Revolutie en het Concordaat van 1801 stelde enkel het bisdom van Digne opnieuw in, dat voortaan het hele departement omvatte.[3]

Op 15 augustus 1944 werd de stad getroffen door een geallieerd luchtbombardement waarbij een honderdtal inwoners omkwamen en veel huizen en monumenten werden beschadigd of vernield.[4]