Paus Adrianus I gaf rond 780 de opdracht voor de bouw van de kerk in haar huidige vorm, op de resten van een vijfde-eeuws gebouw. Hier rustten de overblijfselen van de heiligen Praxedis (Italiaans: Prassede) en Pudentiana, de (vermeende) dochters van de Heilige Pudens, volgens de traditie de eerste bekeerling van Sint Paulus in Rome. De twee heilige vrouwen zouden zijn gedood omdat zij martelaren een christelijke begrafenis hadden gegeven, wat inging tegen de Romeinse wet. De basiliek werd vergroot en verfraaid in opdracht van Paus Paschalis I rond 822.

Paus Paschalis (817-824) stond vooraan in de Karolingische renaissance die door Karel de Grote, Keizer van het Heilige Roomse Rijk, werd gestimuleerd. Deze stroming wilde zowel theologisch als artistiek terugkeren naar de wortels van het Christendom. Paschalis zette twee ambitieuze programma's in gang: het bergen van gebeenten van martelaren uit de Romeinse catacomben en het bouwen van veel nieuwe kerken. Verscheidene door Paschalis opgegraven gebeenten zijn naar de Sante Prassede overgebracht.