De stad werd voor het eerst genoemd door de geschiedschrijver Livius (in boek XXI) als de plaats waarheen Sempronius zich in 218 v.Chr. terugtrok na de Slag bij de Trebia tegen Hannibal ("Secundum eam pugnam Hannibal in Ligures, Sempronius Lucam concessit"). In 180 v.Chr. werd ze een onderdeel van het Romeinse Rijk, en dit in eerste instantie als een kolonie van Rome. Het rechthoekige schaakbordpatroon van het stadscentrum, zoals men dat ook vindt in bijvoorbeeld het Zuid-Franse stadje Valbonne en de hedendaagse stad New York, herinnert aan het Romeinse stratenplan van de vroegere Romeinse nederzetting 'Luca' (met een 'c'). De Piazza San Michele ligt op de plaats van het antieke forum. Lucca was in de Romeinse tijd een tamelijk belangrijke stad, want het lag op een kruispunt van drie heerbanen: de Via Cassia, de Via Aurelia en de Via Claudia.

In april van het jaar 56 v.Chr. vond er in Lucca een ontmoeting plaats tussen Julius Caesar, Crassus en Pompeius met als thema de voortzetting van hun politieke samenwerking. Plutarchus van Chaeronea (46-120) heeft in zijn Het Leven van Julius Caesar in hoofdstuk 21 beschreven wat daar werd besproken. Naast de leden van dit triumviraat waren ook aanwezig Appius, de gouverneur van Sardinië, en Nepos, de proconsul van Hispania, afgezien van 120 lictoren en 200 leden van de senaat. De uitkomst van die besprekingen was dat Crassus en Pompeius het daaropvolgende jaar consuls bleven, terwijl Caesar voor een periode van vijf jaar gouverneur zou worden van Gallia Cisalpina (Noord-Italië), Gallia Transalpina (het deel van Gallië dat aan de overzijde van de Alpen lag) en een deel van Illyria (voormalig Joegoslavië).

Lucca werd geplunderd door Odoaker, een Germaans stamhoofd, die Romulus Augustulus afzette als laatste West-Romeinse keizer in 476 na Chr. Toch groeide Lucca uit tot een belangrijke stad en vesting. In 553 na Chr. werd het gedurende drie maanden belegerd door Narses, generaal van de Oost-Romeinse keizer Justinianus I bij de herovering van Italië op de Ostrogoten.

Gedurende het Longobardische Rijk was Lucca de zetel van een hertog en de hoofdstad van de provincie Tuscia tot de 9e eeuw en had het recht op eigen munten. De stad werd in het begin van de 11e eeuw welvarend door de zijdehandel en daardoor een rivaal van Byzantium. Als hoofdstad van het markgraafschap Toscane was Lucca min of meer onafhankelijk, maar nominaal de leenman van de keizer van het Heilige Roomse Rijk.

Na de dood van gravin Mathilde van Toscane in 1115 begon Lucca zich om te vormen tot een zelfstandige commune met het charter uit 1160. De stad bleef gedurende bijna 700 jaar een onafhankelijke republiek: de republiek Lucca. Het was voor de Welfen (aanhangers van de paus) in de strijd tegen de Ghibellijnen (aanhangers van de keizer), omdat het de steun zocht van Florence, leider van de Liga der Welfen in Toscane.

De Divina Commedia van Dante bevat veel verwijzingen naar de grote feodale families uit die tijd. Dante zelf verbleef enige tijd in ballingschap in Lucca.

Door interne twisten slaagde Uguccione della Faggiuola in 1314 erin om zich aan het hoofd te plaatsen van de stad, maar hij werd twee jaar later verdreven door de inwoners. Zij gaven hun stad in de handen van de condottiere Castruccio Castracani (1284-1328). Deze slaagde erin van Lucca de belangrijkste staat van Midden-Italië te maken, de rivaal van Florence. Hij werd tot hertog van Lucca benoemd door keizer Lodewijk IV en ligt er begraven in de San Francescokerk. Zijn leven werd onder andere beschreven door Niccolò Machiavelli. In de 14e eeuw kreeg de republiek een Consiglio degli Anziani, een raad van ouden, en de stad kwam opnieuw tot bloei.

Lucca was de zetel van de synode van 1408, waarin een poging werd gedaan om een einde te maken aan het schisma van het pausdom.

In de eerste helft van de 15e eeuw werd Lucca bestuurd door Paolo Guinigi. Hij verfraaide de stad, onder andere met het Palazzo Guinigi. In de 15e en 16e eeuw moest de stad zich verdedigen tegen Florence. Uit die tijd stamt de brede stadsmuur, die nog steeds het centrum volledig omsluit.

In 1799 kwam de stad onder Frans bewind. Lucca, met het omringende land, werd in 1805 door toedoen van de Franse keizer Napoleon een onafhankelijk vorstendom. Zijn zuster Elisa kwam als prinses op de troon van dit vorstendom Lucca en Piombino.

Het Congres van Wenen in 1814 maakte van het vorstendom het hertogdom Lucca en plaatste dit onder het bewind van de Bourbons van het hertogdom Parma.

Lucca werd in 1847 door de laatste hertog, Karel Lodewijk van Bourbon-Parma, afgestaan aan het groothertogdom Toscane. Er trad toen een periode van verval in. In 1860 werd het veroverd door het koninkrijk Sardinië en een jaar later, in 1861, werd het een deel van het koninkrijk Italië.