De burcht is het oorspronkelijke Moles Hadriani ("het reusachtige bouwwerk van Hadrianus"), het grote mausoleum van keizer Hadrianus, dat werd gebouwd tussen 123 en 139 n.Chr. onder leiding van de architect Decrianus.

Het mausoleum was in de late oudheid al getransformeerd in een burcht. Vanaf 280 omringde de Aureliaanse Muur het grootste deel van de oude stad, maar het Vaticaan viel daar buiten. Door de opkomst van het christendom trokken steeds meer pelgrims naar de oude Sint-Pietersbasiliek, die met zijn kunstschatten vrijwel onverdedigd buiten de stad lag. Het mausoleum lag op een zeer strategische positie tussen het Vaticaan en de brug over de Tiber en werd daarom in de verdedigingswerken van de stad opgenomen.

De beelden die op de rand van het mausoleum stonden, zijn eens gebruikt om de Goten te verjagen. Nadat de Goten weg waren streden de pausen en de adel om de burcht. Zij lieten de Engelenburcht verbouwen tot een sterke vesting die de Kerkelijke Staat moest beschermen tegen invallers, maar ook tegen de middeleeuwse Romeinse adel en burgerij.

Voor de veiligheid liet paus Nicolaas III in 1277 de Passetto di Borgo (doorgang) bouwen, ook wel de Corridoio (corridor) genoemd. Dat was een muur tussen het Apostolisch paleis en de veilige burcht die uitkwam op de Aureliaanse Muur. Nu kon de paus, wanneer er gevaar dreigde, zich verschansen achter de dikke muren van de Engelenburcht. Later werd de burcht ook als pauselijke schatkamer gebruikt. Tot en met de 16e eeuw werden de verdedigingswerken verbeterd en de zalen steeds mooier versierd. Zo liet paus Paulus III de burcht comfortabeler inrichten voor het geval een van de pausen voor langere tijd in de burcht zou moeten verblijven.

Verschillende pausen hebben zich via de Passetto in veiligheid gebracht. paus Alexander VI in 1494, toen Karel VIII van Frankrijk de stad binnenviel en paus Clemens VII tijdens de Plundering van Rome in 1527. Na deze plundering door Spaanse en Duitse troepen werd de paus gedwongen de burcht open te stellen voor de troepen van Karel V. Deze legerde zijn troepen in de burcht en verwierf zo een grotere controle over Rome.

Toch werd de burcht ook voor vrolijker doeleinden gebruikt. Toen Cornelis de Bruijn vanaf 1796 tijdelijk in Rome verbleef schreef hij over een jaarlijks terugkerende vuurwerkshow:

"Een ander vuurwerk, verwonderenswaardig om te bezichtigen, is men gewoon jaarlyks op S. Pietersdag in het kasteel S. Angelo t’ontsteeken. Het komt als boven uit het kasteel, gaat tegelyk aan en verbreid zich door de meenigte van het vuur zodaanig in het rond dat, wanneer men er omtrent het kasteel onder staat, het zich zojuist geopend had even alsof den hemel zich kwame te openen. En een goed half uur van daar zynde kan men het duidelyk genoeg aanschouwen. Ik had de curieusheid (alzo ik meer als één jaar te Romen doorgebracht heb) van het aan verscheidene oorden te gaan bezichtigen, doch bevond het, daar onder zynde, het aangenaamste."[1]

Later vermeld Cornelis ook nog dat, toen Paus Clemens X eveneens in 1796 overleed, voorafgaand aan het verwachtte overlijden van de paus alle gevangen die vastzaten wegens zware misdaden naar de Engelenburcht werden verplaatst. Zodra vervolgens de paus daadwerkelijk overleed werden alle overige gevangenen, die dus enkel voor kleine vergrepen of schulden vastzaten, door de Raad van Romen in vrijheid gesteld.[1]

Nog in 1814 werd de burcht belegerd. Het was op dat moment bezet door een garnizoen dat trouw was gebleven aan Napoleon, en werd omsingeld door een korps uit Napels, het koninkrijk van Napoleons zwager, de vorst Joachim Murat.

Pas na september 1870, toen het Vaticaan de Engelenburcht overdroeg aan het Italiaanse leger, kreeg het voormalig mausoleum een rustige functie. In de burcht werd een museum ingericht dat in 58 zalen de geschiedenis van de burcht laat zien. In de zaal van Perseo is een aantal Vlaamse wandtapijten uit de 17e eeuw te zien. Het schilderij De opvoeding van Bacchus van een leerling van Rubens, in de zaal van Hadrianus, wordt toegewezen aan Jacob Jordaens. De laatste jaren is er veel aan gedaan om de burcht een beter aanzien te geven. Een deel van het vestingwerk is nu hersteld en een park geworden.