De gangen zijn voornamelijk ontstaan door het afgraven van kalksteen. In de negentiende eeuw werden de meeste huizen gebouwd met het in de omgeving opgegraven kalksteen. De verlaten mijnen werden later gebruikt en vergroot door smokkelaars. Hierdoor ontstond een enorm doolhof van ondergrondse tunnels. Na de Russische Revolutie in 1917 werd het verboden om onder het centrum van Odessa nog kalksteen te delven. Een klein percentage van de catacomben bestaat uit natuurlijke grotten of werd uitgegraven voor andere doelen zoals riolering.

In de Tweede Wereldoorlog deden de catacomben dienst als schuilplaats voor groepen Sovjet partizanen zoals die onder bevel van V.A. Molodsev. In 1961 werd begonnen met het onderzoeken van de geschiedenis van de partizanenbeweging in de catacomben en het maken van een plattegrond van de ondergrondse gangen.