Virš 200 metų masajų genties žmonės ganė savo galvijus kaip jie patys vadino „bekraštėse“ lygumose, kol 1913 pirmas baltaodis žmogus, Stewart Edwart White, buvo įrašytas peržengęs šią teritoriją. Serengečio vardas kilo iš žodžio, kuris yra artimas Maasai genties žodžiui, apibūdinančiam šią teritoriją.

Vokiečių kolonistinė administracija teritoriją paskelbė saugoma 1921 metais. 1951 metais ji įgavo nacionalinio parko statusą, kurį patvirtino anglų vyriausybė. Jis tapo žymus po Bernhard Grzimek ir jo sūnaus Michael darbų praeito amžiaus šeštajame dešimtmetyje. Kartu jie parašė knygą ir sukūrė filmą „Serengetis neturi mirti“ (Serengeti Shall Not Die), plačiai pripažintas kaip vienas svarbiausių ankstyvųjų gamtos apsaugos dokumentinių filmų.

Viena iš nacionalinio įrengimo dalių, siekiant apsaugoti laukinę gamtą nuo žmonių įtakos, buvo vietinių gyventojų perkėlimas į Ngorongoro aukštikalnes. Iki šiol liko nemažai nesutarimų dėl šio žingsnio, nes teigiama, kad kolonistinė valdžia tai įvykdė prievarta ir apgaulės būdu.

Serengetis yra pirmas Tanzanijos nacionalinis parkas ir lieka svarbiausias šalies turizmo objektas.