Panamos kanalo kasimo idėja kilo XVI a. pradžioje, bet tik XIX a. susidarė galimybė jį iškasti. Tuo metu buvo svarstytas ir alternatyvus – Nikaragvos kanalo projektas, tačiau dėl įvairių priežasčių buvo iškastas Panamos kanalas.

Pagal 1846 m. JAV – Kolumbijos sutartį JAV gavo teisę nemokamai naudotis keliu per Panamos sąsmauką. 1850 m. JAV pasirašė su Didžiąja Britanija Kleitono-Bulverio sutartį, garantuojančią būsimojo kanalo neutralitetą.

Naudodamasi Didžiosios Britanijos ir JAV nesutarimais, Prancūzija 1879 m. įsigijo iš Kolumbijos vyriausybės kanalo kasimo koncesiją ir įkūrė Ferdinando de Lesepso (Ferdinand de Lesseps) (Sueco kanalo kasimo vadovo) vadovaujamą Visuotinę tarpokeaninio kanalo bendrovę. Jai bankrutavus, 1894 m. kanalo kasimo koncesiją nupirko JAV.

JAV parėmė Panamos atsiskyrimą nuo Kolumbijos ir 1903 m. įsigijo 16 km pločio vadinamąją Panamos kanalo zoną bei 1904 m. pradėjo kasti kanalą.

40 000 darbininkų per mėnesį iškasdavo 2 milijonus m³ uolienų. Statybų metu buvo siekiama tinkamai aprūpinti darbininkus gyvenamąja vieta ir maistu, taip pat sausinti moskitų apniktas pelkes, nes daug darbininkų pakirto moskitų pernešama geltonoji karštinė ir maliarija. Dėl šių ligų, statyboje mirė daugiau nei 5500 vyrų.

Pirmasis laivas Panamos kanalu praplaukė 1914 m. rugpjūčio 15 d., bet oficialiai kanalas atidarytas tik 1920 m.

Ilgainiui Panama pradėjo siekti jį susigrąžinti ir pagal 1977 m. JAV – Panamos sutartį Panamos kanalas ir Panamos kanalo zonos suverenitetas 1999 m. gruodžio 31 d. atiteko Panamos vyriausybei.