Il Duomo imperiale con il Rententurm ed il Saalhof Berger Straße, Bornheim La Sinagoga Westend, unica sopravvissuta alle distruzioni dell'Olocausto tra le sinagoghe monumentali di Francoforte

Nei pressi dell'attuale città sorsero almeno tre forti militari in epoca romana fin dalla dinastia dei Flavi (vedi campagne germaniche di Domiziano), facente oggi parte del limes germanico-retico in Germania patrimonio dell'UNESCO. Il quartiere Bonames nel X distretto prende il suo nome dal latino bona mansio. La mansio era la stazione di posta lungo una strada romana.

Francoforte fu menzionata per la prima volta il 22 febbraio 794 in un documento di Carlo Magno al convento di Sant'Emmeram di Ratisbona. Il testo "...actum super fluvium Moin in loco nuncupante Franconofurd" ("...atto sul fiume Meno in luogo chiamato Francoforte") è la prima menzione scritta della città ma ci sono prove di una colonizzazione continua dal neolitico. Nello stesso posto sorgevano un accampamento romano e durante l'era merovingia la corte del re dei Franchi. Nell'843 con il Trattato di Verdun Francoforte diventa la città più importante del regno dei Franchi orientali. Nel 1220 diventa città libera dell'Impero.

La bolla d'oro del 1356 conferma Francoforte come luogo fisso per le elezioni dei Re dei Romani. Dal 1562 anche l'imperatore fu eletto a Francoforte, l'ultimo, nel 1792, fu Francesco II di Asburgo.

Dopo la fine del Sacro Romano Impero, con la costituzione della Confederazione del Reno Francoforte viene unito con i principati di Ratisbona e Aschaffenburg sotto Karl Theodor von Dalberg. Questo territorio divenne per tre anni (1810 - 1813) il Granducato di Francoforte.

Dopo questo breve periodo Francoforte divenne di nuovo una città libera (Freie Reichstadt), questa volta facendo parte della confederazione germanica la cui assemblea la scelse come sede. Nel 1848 in diversi stati tedeschi esplose la cosiddetta Primavera dei popoli e il primo parlamento democratico tedesco si riunì nella Paulskirche di Francoforte.

Durante la guerra austro-prussiana del 1866 Francoforte rimase leale alla confederazione. L'opinione pubblica era principalmente favorevole alla parte austriaca e all'imperatore nonostante alcuni sostenessero un legame volontario con la Prussia per motivi economici e di politica estera. Il 18 luglio l'esercito del Reno della Prussia occupò la città e la obbligò a forti sanzioni. Il 2 ottobre la Prussia annesse la città che con quest'atto perse la sua indipendenza. Francoforte venne sottoposta al distretto di Wiesbaden della provincia prussiana Assia-Nassau.

Come simbolo di conciliazione il 10 maggio 1871 fu firmato il trattato di Francoforte nella città sul Meno, che mise fine alla guerra franco-prussiana del 1870-1871.

L'annessione da parte della Prussia fu tuttavia utile per lo sviluppo economico della città. Francoforte divenne un centro industriale ed ebbe una forte crescita della popolazione. Diversi comuni limitrofi furono incorporati e Francoforte raddoppiò la sua superficie rispetto al 1866.

Nell'Ottocento e primo Novecento la popolazione ebraica, presente in città fin dal XII secolo, era cresciuta fino a raggiungere le 30 000 unità nel 1933.[1] Durante il Terzo Reich molti ebrei emigrarono in seguito alle persecuzioni razziali. Nella notte dei cristalli (9-10 novembre 1938) tutte le sinagoghe della città furono incendiate e distrutte. Nel 1942-43, furono 11 134 gli ebrei deportati da Francoforte e poi uccisi nei campi di concentramento. Nel 1945 rimanevano a Francoforte soltanto 602 ebrei e la sola Sinagoga Westend era ancora in piedi.

Durante i bombardamenti della seconda guerra mondiale il 70% degli edifici di Francoforte fu distrutto, tra questi quasi tutto il centro della città. La ricostruzione comportò un cambio estetico in quanto la struttura medioevale della città, ancora intatta nel 1944, fu sostituita da edifici in stile moderno.

Nel dopoguerra il governo militare degli americani fu insediato a Francoforte. Nel 1949 la città perse però la votazione per la capitale della Germania dell'ovest che divenne Bonn, favorita dal primo cancelliere tedesco Konrad Adenauer. A Francoforte era stato già costruito un edificio parlamentare che oggi è usato come sala da concerti della società radiofonica e televisiva dell'Assia (Hessischer Rundfunk). Pur non essendo capitale della Germania dell'ovest Francoforte vide un forte sviluppo economico nel dopoguerra diventando centro bancario, finanziario e fieristico della Germania oltre a nodo principale del traffico stradale, ferroviario e aereo.