Cuenca fu fondata dai Romani che le diedero il nome di Conca. Divenne poi un castello forte a difesa della regione che era stata occupata, insieme al borgo, dai Mori, e dipendente dall'Emirato di Valenza.

Il re di Castiglia Alfonso VIII il Nobile la riconquistò nel 1177 e le concedette, a compenso della sua lealtà, esenzioni e privilegi. Pochi anni dopo divenne sede vescovile. Nella seconda metà del XIII secolo ricevette il titolo di città da Alfonso X il Saggio ed è durante questo periodo che raggiunse il suo massimo splendore con la costruzione della cattedrale. Nel 1521 partecipò attivamente alla rivolta della comunità della Castiglia. Nel 1588 fu costruito il palazzo vescovile.

Durante la guerra di indipendenza fu saccheggiata dai Francesi. Fu assediata e conquistata dai carlisti nel 1874 che distrussero anche parte delle mura. Nel 1902 la facciata barocca della cattedrale crollò e fu ricostruita in stile neogotico dall'architetto Vicente Lamperez. Nel 1996 il suo centro storico con le sue chiese e le famose casas colgadas (case sospese) è stato dichiarato patrimonio dell'umanità.