Di daerah Kaesong, tanda-tanda pendudukan oleh manusia dapat dijejak hingga zaman Neolitikum. Artefak seperti kriya Jeulmun, benda batu serta kapak batu telah ditemukan dari Osongsan dan Kaesong Nasong, dua benteng berdinding dobel yang terletak di Kaesong. Karena Kaesong telah berganti-ganti negara selama berabad-abad, namanya telah berubah. Kaesong terletak dalam konfederasi Mahan; pada pemerintahan Goguryeo, kota ini disebut sebagai Busogap. Sebelum kekuatan kerajaan Baekje akhirnya berhasil dimundurkan hingga barat laut Jungnyeong, Mungyeong Saejae dan Teluk Asan pada tahun 475, daerah ini merupakan bagian dari kerajaan Baekje.

Pada tahun 555, tahun ke 16 kepemimpinan Raja Jinheung dari Silla, kota ini berada di bawah pemerintahan kerajaan Silla. Selama masa ini, namanya pun berubah menjadi Song'ak-gun. Menurut Samguk Sagi, ketika sebuah benteng dibangun pada tahun 694 pada tahun ketiga rezim Raja Hyoso dari Silla, Kaesong disebut sebagai "Song'ak (송악; 松嶽)". Dapat diasumsikan bahwa nama Song'ak telah digunakan sebelum penyebutan tersebut.

Kerajaan Silla mulai mundur di akhir abad ke-9 dan periode perang antarpemimpin pun dimulai. Pada tahun 898, Kaesong jatuh ke tangan Gung Ye, pemrakarsa kerajaan Taebong yang tidak berumur panjang. Kemudian, kota ini jatuh ke tangan Goryeo pada tahun 919, oleh Wang Geon, yang bernama takhta Taejo dari Goryeo. Taejo mendirikan ibu kotanya di selatan kota Song'ak, kemudian menggabungkan Kaesong ke dalam daerah Song'ak di bawah nama "Gaeju". Pada tahun 919, Kaesong menjadi ibu kota kerajaan Goryeo. Pada tahun 960, tahun ke-11 kepemimpinan raja Gwangjong dari Goryeo, kota ini dinamai Gaegyeong; dan pada tahun 995, tahun ke-14 kepemimpinan raja Seonjong dari Goryeo, kota ini kembali berganti nama menjadi "Gaesong-bu". Gaesong-bu adalah istilah gabungan dari Song'ak-gun dan Gaesong-gun, yang berbeda dari daerah pra-1945, Gaesong-ri, Seo-myeon, dan Kaepung-gun. Pada tahun 1010, tahun pertama kepemimpinan raja Hyeonjong dari Goryeo, istana dan rumah-rumah kota ini hampir terbakar dalam konflik kedua Perang Goryeo-Khitan. Dengan demikian, pada tahun 1018, Gaesong-bu dimasukkan ke dalam sistem "bu" dan memimpin tiga unit hyeon, Jeongju, Deoksu, dan Gangeum.

Di akhir abad ke-12, pemerintahan dan perbatasan kerajaan-kerajaan Korea tidak stabil. Seorang budak bernama Manjok (atau Manjeok) memimpin sekelompok budak lain yang berkumpul di luar Kaesong pada tahun 1198. Plot untuk revolusi ini berhasil dilawan oleh Choe Chung-heon. Ketika Yi Songgye berhasil meruntuhkan Goryeo pada tahun 1392 dan mendirikan kerajaan Joseon di bawah kepemimpinannya sebagai Taejo dari Joseon, ia memindahkan ibu kota dari Kaesong ke Hanyang (situs kota modern Seoul) pada tahun 1394.

Hingga Perang Korea, Kaesong berada dalam Provinsi Gyeonggi. Setelah Perang Dunia II, Korea dipisahkan menurut 38 derajat lintang utara. Sebenarnya, Kaesong berada di sebelah selatan garis tersebut (di dalam Korea Selatan).

Namun, pertempuran Kaesong-Munsan berhasil dimenangkan Tentara Rakyat Korea (TPK) pada hari-hari pertama perang. Kota ini kemudian diambil kembali oleh Pasukan PBB pada tanggal 9 Oktober 1950 saat mengejar TPK, setelah pendaratan Inchon berhasil dilaksanakan. Pasukan PBB kemudian meninggalkan kota ini pada tanggal 16 Desember 1950 karena mereka harus kembali ke daerah sungai Imjin mengikuti intervensi Tentara Sukarela Rakyat Tiongkok. Kaesong kemudian berada di bawah kendali Tiongkok/Korea Utara hingga akhir perang.

Negosiasi gencatan senjata dilakukan di Kaesong pada tanggal 10 Juli 1951, tetapi dipindahkan ke Panmunjom pada tanggal 25 Oktober 1951. Perjanjian Gencatan Senjata Korea, yang ditandatangani tanggal 27 Juli 1953, mengakui kendali Korea Utara atas Kaesong. Kaesong menjadi kota satu-satunya yang berpindah posisi dari Korea Selatan ke Utara sebagai hasil perang. Kaesong pascaperang serta bagian Provinsi Kyonggi yang berhasil direbut Korea Utara, kemudian dimasukkan ke dalam "Daerah Kaesong" (Kaesŏng Chigu; 개성 지구; 開城 地區). Pada tahun 1955, kota Kaesong menjadi "Kota Terpimpin Langsung" (Kaesŏng Chikhalsi; 개성 직할시; 開城 直轄市). Pada tahun 2002, Kawasan Industri Kaesong dibangun di sebagian daerah Kaesong. Pada tahun 2003, sisa daerah Kaesong (selain Kawasan Industri) masuk ke dalam Provinsi Hwanghae Utara. Kota ini dekat dengan Zona Demiliterisasi Korea yang membatasi Korea Utara dan Selatan.