Para biarawan Yesuit tiba di Palermo pada tahun 1549, dan pada akhir abad ke-16 mulai membangun sebuah gereja yang berdekatan dengan rumah profesi (casa professa) mereka berdasarkan desain oleh arsitek Yesuit Giovanni Tristano. Desain aslinya memerlukan satu bagian tengah dengan transept besar dan beberapa kapel samping, tetapi bangunan tersebut direnovasi pada awal abad ke-17, menjadi tata letak yang lebih megah khas arsitektur Yesuit. Natale Masuccio menghilangkan dinding pemisah kapel untuk menambahkan dua bagian tengah ke bagian tengah. Kubah ini selesai dibangun pada tahun 1686.

Interiornya juga mendapat dekorasi baru, dimulai pada tahun 1658 tetapi berlanjut hingga abad berikutnya. Dekorasi barok ini termasuk relief marmer di tribuna yang menggambarkan Pemujaan kepada Anak Domba Allah (1710–14) dan Adorasi Para Majus (1719–21), oleh Gioacchino Vitagliano, setelahnya desain yang dikaitkan dengan Giacomo Serpotta - kedua relief tersebut bertahan. Sebuah lukisan dinding Adoration of the Magi juga ditambahkan ke dinding kapel kedua di sebelah kanan oleh Antonino Grano pada tahun 1720-an. Gereja juga memuat relief Kemuliaan Santo Lukas karya Ignazio Marabitti. Sebagian besar dekorasi plesteran interior diselesaikan oleh Procopio Serpotta, putra Giacomo.

Pada tahun 1892, cavaliere Salvatore Di Pietro, dermawan, mantan rektor Casa Professa, prefek studi di seminari, dan anggota Theological College, dari Akademi Ilmu Pengetahuan, sastra dan seni dan dari Accademia di storia patria, yakin akan 1888 menteri pendidikan umum, Paolo Boselli, menetapkan gereja tersebut sebagai monumen nasional.

Pada tahun 1943, selama Perang Dunia Kedua, sebuah bom meruntuhkan kubah gereja, menghancurkan sebagian besar tembok di sekitarnya dan sebagian besar lukisan dinding di mimbar gereja dan transept. Lukisan dinding ini diganti selama dua tahun pekerjaan restorasi, setelah itu gereja dibuka kembali pada tanggal 24 Februari 2009 dengan misa khidmat yang dipimpin oleh Yang Mulia Mgr. Paolo Romeo, uskup agung Palermo, dan dihadiri oleh beberapa Yesuit dan pejabat sipil dan militer.