दूनहुआंग क्षेत्र में मनुष्यों के वास के २००० साल पुराने निशान मिले हैं। महान इतिहासकार के अभिलेख नामक चीनी इतिहास ग्रन्थ के अनुसार यह युएझ़ी लोगों के मूल निवास स्थान का हिस्सा था। तीसरी सदी ईसापूर्व तक यहाँ शियोंगनु लोग अपनी धाक जमा चुके थे। १२१ ईपू में चीन के हान राजवंश के सम्राट वू ने [[रेशम मार्ग] पर नियंत्रण पाने के लिए शियोंगनुओं को हरा दिया और यहाँ एक छावनी के रूप से दूनहुआंग शहर स्थापित करवाया। यहाँ मिटटी की मीनारे बनवाई गई जहाँ से शियोंगनु हमलों के लिए चौकस रहने के लिए पहरा लगाया जाता था। हमलों में इनपर मशाले जलाकर संकेत दिए जाते थे और 'दून हुआंग' का अर्थ चीनी में 'जलती मशालें' है।[1]

यहाँ पर मध्य एशिया और भारत से आते-जाते कारवानों में व्यापारी और बौद्ध प्रचारक होते थे और दूनहुआंग के पास सब से पहली बौद्ध गुफाएँ सन ३५३ में तराशी गईं। इस शहर के चीन और मध्य एशिया के बीच के सरहदी इलाके में होने से इसपर खींचातानी चलती रहती थी और अक्सर इसपर ग़ैर-चीनियों का क़ब्ज़ा हो जाता था। हान राजवंश के पतन के बाद फिर से दूनहुआंग पर शियोंगनु नियंत्रण बन गया। बाद में तुर्कियों और तिब्बतियों का भी इसपर क़ब्ज़ा हुआ। १०३७ ईसवी में इसपर उईग़ुरों का और १०६८ में पश्चिमी शिया साम्राज्य स्थापित करने वाले तान्गूत लोगों का क़ब्ज़ा हुआ। १२२७ में इसपर मंगोल क़ब्ज़ा हो गया जिन्होनें इस शहर को जला डाला लेकिन कुबलई ख़ान के पूरे चीन को फ़तेह करने के बाद इसका पुनर्निर्माण हुआ। चीन के मिंग राजवंश काल तक चीन का बाक़ी दुनिया से समुद्री व्यापार ज़ोर पकड़ चुका था और रेशम मार्ग से चीन का ध्यान हट गया। १५१६ में इसपर तिब्बती क़ब्ज़ा हुआ और १७१५ के आसपास फिर से चीन के चिंग राजवंश का।