בפנמה התקיימה תרבות אנושית מתקופות פרה-היסטוריות. מעריכים שראשית ההתיישבות האנושית החלה 12,000 שנים לפני הספירה. בעת גילוי אמריקה על ידי כריסטופר קולומבוס מנתה האוכלוסייה בין מיליון לשני מיליון תושבים.

בואם של הספרדים סימן את חורבנה המהיר והכמעט מוחלט של התרבות הילידית במקום. עמים שלמים, דוגמת הקוואבה, נעלמו כליל. פנמה שימשה למתיישבים הספרדים נתיב מעבר מהיר (דרך היבשה) לאוקיינוס השקט ולאוצרותיה של פרו. הקולוניה הספרדית בפנמה התקיימה במשך כ-300 שנה, בין 1538 ל-1821, כשמצבה משתפר ומדרדר חליפות, בהתאם לחשיבות הגאו-פוליטית המשתנה של מצר פנמה בעיני הכתר הספרדי.

ב-1821 השתחררה פנמה מן השלטון הספרדי ונהפכה לחלק מרפובליקת קולומביה הגדולה. פנמה הוסיפה להיכלל בפדרציה גם כשפרשו ממנה מדינות אחרות, אך הסתכסכה תדיר עם השלטון המרכזי, הכריזה על עצמאותה לתקופות קצרות ותבעה, ואף קיבלה רוב הזמן, מידה רבה של אוטונומיה.

 

המעורבות האמריקנית רבת השנים בענייני פנמה החלה עוד ב-1846, כאשר האמריקנים, בהסכם עם ממשלת קולומביה הגדולה, החלו בסלילת מסילת הברזל לרוחב מצר היבשה, יוזמה שהושלמה ב-1855. בעשורים הבאים, כוחות נחתים אמריקנים התערבו מספר פעמים בנעשה במדינה, ודיכאו מרידות נגד השלטון המרכזי.

ניסיון ראשון לחפור תעלה בין האוקיינוסים, ביוזמה צרפתית ובניהול פרדיננד דה לספס, שניהל את חפירת תעלת סואץ, התרחש בשנים 1880–1889 וכשל עקב התנאים הקשים והמחלות ובשל מה שנודע כ"שערוריית פנמה". ב-1902 יזם נשיא ארצות הברית את חידוש העבודות על תעלת פנמה. באותה שנה שקעה קולומביה במלחמת אזרחים, "מלחמת אלף הימים", ואליטות מקומיות ניסו מספר פעמים לנצל את המצב ולהשיג עצמאות לפנמה, אך דוכאו בסיוע אמריקני. כעבור שנה, כאשר קולומביה סירבה לתנאים שהציבה ארצות הברית לחפירת התעלה, הפכו האמריקנים את עורם ובתמיכתם השיגה פנמה את עצמאותה ב-3 בנובמבר 1903.

ארצות הברית הייתה הראשונה שהכירה במדינה החדשה, ומיהרה לשלוח כוחות צבא כדי להגן על האינטרסים הכלכליים שלה באזור. בדצמבר 1903, כאשר פנמה עוד נשלטה על ידי שלטון זמני, נחתם הסכם עם ארצות הברית המקנה לה זיכיון להשלים את חפירת התעלה, שהושלמה ב-1914, ולנהל אותה למשך זמן בלתי מוגבל. ההסכם היה לסוגיה דיפלומטית, שעוררה מתח מתמיד בפנמה. בשנים 1974 ו-1977 נחתמו הסכמי קרטר-טוריחוס, שפתרו את הבעיות בהסכם המקורי, והבטיחו את העברת התעלה לידי פנמה ב-1999.

שאיפתם של מייסדי המדינה ליצור מערכת פוליטית דמוקרטית, שבה שתי המפלגות הגדולות, השמרנים והליברלים, יפעלו יחדיו, לא התגשמה. המערכת הפוליטית סבלה אי-יציבות ושחיתות, וכהונתם של נשיאים נבחרים הסתיימה לעיתים לפני זמנה. ב-1968 הודח הנשיא הנבחר, ארנולפו אריאס מדריד, בהפיכה צבאית. הגנרל אומאר טוריחוס התבלט במהרה כאיש המרכזי בחונטה הצבאית השלטת, ומאוחר יותר נעשה מנהיג אוטוקרטי, ללא תואר רשמי, עד מותו בתאונת מטוס ב-1981.

לאחר מותו של טוריחוס, התרכז הכוח בידי הגנרל מנואל נורייגה, ראש המשטרה החשאית לשעבר. ארצות הברית האשימה את נורייגה במעורבות בסחר בסמים, והמתח בין המדינות הלך וגאה. במאי 1989 נבחר גיירמו אנדארה לנשיא, אך נורייגה ביטל את תוצאות הבחירות בטענה שהאמריקנים התערבו בתוצאותיהן. ארצות הברית החלה בהזרמת כוחות צבא גדולים לבסיסיה באזור התעלה, ובדצמבר אותה שנה פלשה לפנמה במבצע צבאי מהיר. אנדארה הושבע לנשיא ביום הפלישה בבסיס אמריקני, ונורייגה נתפס ונשלח למאסר בארצות הברית באשמת סחר בסמים. הכוח ניטל מידי הצבא ועבר למוסדות נבחרים באופן דמוקרטי.

ב-31 בדצמבר 1999 עברה השליטה המלאה על אזור התעלה, ועל הפעלת התעלה ועל כל התשתיות הנחוצות להפעלתה לידי פנמה, ובידי ארצות הברית נשמרה הזכות להתערבות צבאית לצורכי ביטחונה הלאומי.