חשיבותו ההיסטורית של האזור נובעת מפוריות השטח באזור ההררי הסובב אותו, ומהיותו ממוקם על נתיב המסחר שבין הודו לטיבט ולסין. הממצאים העתיקים ביותר מתוארכים למאות הראשונות לפני הספירה, אם כי יש חוקרים הסבורים כי ההתיישבות באזור עתיקה הרבה יותר. הכתובת העתיקה ביותר היא משנת 185.

על-פי המסורת, גאוטמה הבודהה ותלמידיו ביקרו בסמוך לעיר באזור לליטפור של ימינו בסביבות המאה ה-6 לפנה"ס, אך אין עדויות לכך. בפטן קיימות ארבע סטופות מן המאה ה-3 לפנה"ס, לגביהן נטען כי הוקמו על ידי הקיסר אשוקה שליט האימפריה המאורית. כמו במקרה של בודהא, גם לגבי שהותו של אשוקה באזור אין עדויות נוספות, אם כי מקור הסטופות כנראה מתקופה זו. השליטים הראשונים המתועדים של העמק הם הקיראטים, וקיימים שרידים של הארמון שלהם בפטן. במאה החמישית, שליטי העמק היו שושלת ליכצ'בי, אשר קיימו קשרים הדוקים עם שושלת גופטה בהודו. מתקופה זו קיימות כתובות, אשר המוקדמות ביותר ביניהן הן משנת 464. בין המאה ה-12 והמאה ה-17 שלטו בעמק מלכי שושלת מאלה הנווארים, בתקופה בה נבנו מרבית המונומנטים ההיסטוריים ששרדו עד ימינו.

בשנת 1769 נכבש העמק על ידי שושלת שאה מאזור נסיכות גורקה הסמוכה, שכיבושיהם הנרחבים איחדו את נפאל לממלכה אחת. הכובש, פריטוי נראיאן שאה, הוא שקבע את קטמנדו כבירת הממלכה, ומאז גדלה חשיבותה של העיר. שליטים אלו אימצו חלק ממאפייני התרבות הנווארית של מלכי המאלה, אך מאז שלטונם נהפכו הנווארים למיעוט לעומת בני הפרבאטיה שמוצאם מהודו, ושפתם נהפכה לשפה הדומיננטית באזור ונקראת כיום נפאלית.

בין השנים 1846 עד 1951 היה השלטון נתון בידי משפחת ראנה, שמשלו בפועל והותירו למלך תפקיד סמלי בלבד. סיום שלטונם בהפיכה נוספת החזיר את הכוח לבית המלוכה. מאז ההפיכה בשנת 1951 עברה קטמנדו תהליך מודרניזציה מואץ, שהתבטא בגידול האוכלוסייה, בפיתוח מערכת התחבורה ובבניה מודרנית צפופה. בית המלוכה עצמו בוטל בהחלטת האספה המחוקקת בשנת 2008.